医学遗传学教案 第一章 绪论 袁 芳 医科大学生物学教研室
第一章 绪 论
教学目的：学习医学遗传学的概念及其研究范围，医学遗传学的发展简史，遗传性疾病概述以及医学遗传学的研究方法和技术。 教学要求：
1.掌握医学遗传学的概念；掌握遗传性疾病的概念、特点及其分类。 2.熟悉医学遗传学的重要分支学科。 3.熟悉医学遗传学的研究方法和技术。 4.了解医学遗传学的发展简史。
重点：遗传性疾病的概念、特点和分类。 难点：遗传性疾病的特点。 教学提纲：
1、医学遗传学及其研究范围： ⑴ 医学遗传学的概念
⑵ 医学遗传学的分支学科：细胞遗传学、生化遗传学、分子遗传学、群体遗传学、肿瘤遗传学、免疫遗传学、体细胞遗传学等。 2、遗传性疾病概述： ⑴ 遗传性疾病的概念、特点。 ⑵ 遗传病的分类。
3、医学遗传学的研究方法和技术：
群体筛查、家系调查、系谱分析、双生子法、种族差异比较、伴随性状研究、动物模型等。
第一节 医学遗传学及其研究范围
一、医学遗传学的概念
医学遗传学（medical genetics）是运用遗传学的原理和方法研究人类遗传性疾病的病因、病理、诊断、预防和治疗的一门学科，是遗传学的一个重要分支。医学遗传学的研究对象是遗传病，与其它临床学科类似，医学遗传学是研究遗传病的诊断、发病机理、防治及预后，但由于遗传病的特殊性，其研究重点主要在发病机理和预防措施。 二、医学遗传学的分支学科
1、细胞遗传学(cytogenetics) 医学遗传学的两大支柱之一。它从细胞学角度，主要从染色体的结构和行为来研究遗传病的发病机理。其主要研究人类染色体的结构和数目畸变与疾病的关系以及人类染色体的精细结构、畸变类型与发生机理等内容。
2、生化遗传学(biochemical genetics) 医学遗传学的第二大支柱。主要研究人类基因表达与机体蛋白质和酶的合成，基因突变所致酶或蛋白质合成异常与遗传病的关系等内容，其主要研究血红蛋白病、血浆蛋白病和遗传性酶病等分子病的遗传机理。
3、分子遗传学 4、群体遗传学 5、肿瘤遗传学 6、免疫遗传学 7、药物遗传学 8、遗传毒理学 9、发育遗传学 10、辐射遗传学 11、行为遗传学 12、体细胞遗传学
第二节 医学遗传学的发展简史（自学）
Mendel于1865年发表的《植物杂交实验》一文揭示了生物遗传性状的分离和自由组合规律，这是科学意义上的遗传学诞生的标志，但Mendel这项工作的重要价值直到1900年才被发现；随即，该学说就被应用于解释一些人类疾病的遗传现象。Garrod（1901）描述了4个黑尿症家系，首次提出了先天性代谢病的概念，并认为这种疾病的性状属于隐性遗传性状；Farabee（1903）指出短指（趾）为显性遗传性状； Nilsson（1909）研究数量性状的遗传，用多对基因的加性效应和环境因素的共同作用阐述数量性状的遗传规律。这个阶段，遗传学的理论研究得到充分的发展，但是限于当时的技术水平，这些理论的实验验证及遗传物质的微观研究还无法深入开展。
20世纪的20年代到40年代，Griffith和Avery用肺炎双球菌转化实验证明了DNA是遗传物质，1953年Watson和Crick研究了DNA的分子结构，提出了DNA的双螺旋模型，使人们认识了遗传物质的化学本质。随着生物化学实验技术的发展，对一些先天性代谢缺陷疾病的生化机制逐步阐明，先后发现糖原贮积症Ⅰ型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，苯丙酮尿症是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶，并提出了一种基因一种酶的学说。
1952年，由于低渗制片技术的建立（徐道觉等）和使用秋水仙碱获得了更多中期细胞像（蒋有兴等）后，才证实人体细胞染色数目为46。标志着细胞遗传学的建立，并相继发现Down综合征为21三体（Lejeune等）、Klinefelter综合征为47，XXY（Jacob和Strong）等。在染色体显带技术出现后，更多的染色体畸变引起的疾病不断被发现和报道。
20世纪70年代，性内切酶的使用使研究者首次能够对DNA进行可控的操作。1978年Y W Kan（简悦威）运用这两种技术实现了对镰状细胞贫血的产前基因诊断。80年代出现的聚合酶链反应（PCR）技术能在体外实现DNA分子的快速扩增，从而使某些疾病的DNA
检测成为临床的常规工作。
真正使医学遗传学发生性变化的是九十年代开始的人类基因组计划。人类基因组计划的研究目标是从整体上阐明人类遗传信息的组成和表达，包括遗传图绘制、物理图构建、测序、转录图绘制和基因鉴定等方面的工作，为人类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示上万种人类单基因异常（有临床意义的约计5000种）和上百种严重危害人类健康的多基因病（例如心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等）的致病基因或疾病易感基因，建立对各种基因病新的诊治方法，从而推动整个生命科学和医学领域发展。
第三节 遗传性疾病概述
一、遗传性疾病的概念及其特征 （一）遗传病概念
遗传病(genetic diseases)是由于遗传物质改变而导致的疾病。 （二）遗传病的特征
1、遗传病具有垂直传递的特征。
2、遗传病发病的根本原因是生殖细胞或受精卵遗传物质的异常改变，包括染色体畸变和基因 突变。体细胞遗传物质的异常通常是不能遗传的。 3、遗传病往往具有终生性的特征。
4、遗传性疾病通常表现出先天性的特征，但并非所有的先天性疾病均为遗传病。 5、遗传病并不等同于家族性疾病。 （三）遗传病与下列疾病的关系
1.、先天性疾病（congenital diseases）：出生前即已形成的畸形或疾病。先天性疾病可以是遗传病，例如先天愚型是由于染色体异常引起的，出生时即可检测到临床症状，是先天性疾病；但先天性疾病又不都是遗传病，有些先天性疾病是由于孕妇在孕期受到外界致畸因素的作用而导致胚胎发育异常，但并没有引起遗传物质的改变，因而不是遗传病。
2、后天性疾病（acquired diseases）：出生后逐渐形成的疾病。后天性疾病也可以是遗传病，有些遗传病患者尽管在受精卵形成时就得到了异常的遗传物质，但要到一定年龄才表现出临床症状，如假性肥大型肌营养不良症患者通常要到4-5岁才出现临床症状。
因此，先天性疾病不一定都是遗传病，后天性疾病不一定不是遗传病。
3、家族性疾病（familial diseases）：表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中出现一个以上患者。由于遗传病的遗传性，通常能观察到家族聚集现象；但家族性疾病并不都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，因此，可以因为相同环境因素的影响而患相同疾病。如由于缺碘引起的甲状腺功能低下。
4、散发性疾病（sporadic diseases）：无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名患者。尽管遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，加之遗传病患者可以是由于新发生的遗传物质改变所致，所以遗传病也可以是散发性疾病。
因此，家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病。
二、遗传病的分类
经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大类。现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病和体细胞遗传病5类。 1、染色体病（chromosomal disorders）：由于染色体数目或结构异常所引起的疾病，如先天愚型。
2、单基因病（single gene disorders）：由于单个基因突变所引起的疾病。这类疾病的遗传符合Mendel遗传规律。单基因病又可根据致病基因所在的染色体及致病基因的性质分为：
常染色体显性遗传病（autosomal dominant diseases，AD）：致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因；
常染色体隐性遗传病（autosomal recessive diseases，AR）：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因；
X-连锁显性遗传病（X-linked dominant disorders，XD）：致病基因位于X染色体上，致病基因为显性基因；
X-连锁隐性遗传病（X-linked recessive disorders，XR）：致病基因位于X染色体上，致病基因为隐性基因；
Y连锁遗传病（Y-linked diseases）：致病基因位于Y染色体上。
3、多基因遗传病（polygenic diseases）：由多个微效基因与环境因素共同作用所引起的疾病。 4、体细胞遗传病（somatic cell genetic disorders）：体细胞遗传物质改变所引起的疾病。
三、在线《人类孟德尔遗传》
“在线《人类孟德尔遗传》（OMIM）”为“Online Mendelian Inheritance in Man”的简称，意即“在线《人类孟德尔遗传》”或“网上《人类孟德尔遗传》”。由美国Johns Hopkins大学医学院Victor A McKusick教授主编的《人类孟德尔遗传》（Mendelian Inheritance in Man：Catologs of Human Genes and Genetic Disorders，简称MIM）一书，一直是医学遗传学最权威的百科全书和数据库，被誉为医学遗传学界的“圣经”。MIM包括所有已知的遗传病、遗传决定的性状及其基因，除了简略描述各种疾病的临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗与预防外，还提供已知有关致病基因的连锁关系、染色体定位、组成结构和功能、动物模型等资料，并附有经缜密筛选的相关参考文献。MIM制定的各种遗传病、性状、基因的编号，简称MIM号，为全世界所公认。有关疾病的报道必须冠以MIM号，以明确所讨论的是哪一种遗传病。MIM自1966年初版以来，随着医学遗传学的迅猛发展，MIM内容急剧扩增，至1998年已出至第12版。印刷版本的MIM，尽管不断增厚，但在科学研究已进入数字化年代的当今，显然已很难跟上医学遗传学发展的步伐，有“力不从心”感。鉴此，联机形式的“在线人类孟德尔遗传”于1987年应运而生，并且免费供全世界科学家浏览和下载。OMIM的网址是：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim。
第四节 医学遗传学的研究技术和方法
一、群体筛查法
采用一种或几种高效、简便并有一定准确性的方法，对某一人群进行某种遗传病或性状的普查。这种普查需在一般人群和特定人群（例如患者亲属）中进行。 二、家系调查法
通过患者亲属发病率与一般人群发病率比较，从而确定该病与遗传是否有关。如果此病与遗传有关，则患者亲属发病率应高于一般人群。而且发病率还应表现为一级亲属（父母、同胞、子女）>二级亲属（祖父母、孙子女、叔舅姨姑、侄甥）>三级亲属（堂表兄妹、曾祖父母等）>一般人群。由于同一家族成员往往有相同或相似的生活环境，故在确定某病亲属患病率是否较高时，应排除环境因素影响的可能性。通常采用的方法是：
①将血缘亲属与非血缘亲属加以比较。此时应该见到血缘亲属患病率高于非血缘亲属。 ②养子女调查，即调查患者寄养子女与养母亲生子女间患病率的差异。例如精神症女性患者生育子女后，常寄养他人家中。Heston和Denny调查了寄养子女和非寄养子女精神病及有关疾病发病情况，表明两者之间有显著差异。 三、双生子法
双生子分两种：一种称为单卵双生（同卵双生，monozygotic twin，MZ），是受精卵在第一次卵裂后，每个子细胞各发育成一个胚胎，故它们的性别相同，遗传特性及表型特征也基本相同；另一种称为双卵双生（异卵双生，dizygotic twin，DZ），来源于两个卵子分别与精子受精而发育成的两个胚胎，故其性别不一定相同，遗传特征及表型仅有某些相似。两种双生子可从外貌特征、皮纹、血型、同工酶谱、血清型、HLA型或DNA多态性加以鉴定。单卵双生子在不同环境中生长发育可以研究不同环境对表型的影响；双卵双生子在同一环境中发育生长可以研究不同基因型的表型效应。通过比较单卵双生和双卵双生某一性状（或疾病）的发生一致性，可以估计该性状（或疾病）发生中遗传因素所起作用的大小。一般可用发病一致率（同病率）来表示。
同病双生子对数同病率(%)＝100
总双生子（单卵或双卵）对数四、种族差异比较
种族是在繁殖上隔离的群体，也是在地理和文化上相对隔离的人群。各个种族的基因库（群体中包含的总的遗传信息）彼此不同。种族的差异具有遗传学基础。不同种族的肤色、发型、发色、虹蟆颜色、颧骨外形、身材等外部形态性状都显示出遗传学差异。它们之间在血型、组织相容性抗原（HLA）类型、血清型、同工酶谱等的基因型频率也不相同。因此，如果某种疾病在不同种族中的发病率、临床表现、发病年龄和性别、合并症有显著差异，则应考虑该病与遗传密切有关。例如中国人的鼻咽癌发病率在世界上居首位。在中国出生侨居美国的华侨鼻咽癌发病率比当地美国人高34倍。当然，不同种族生活的地理环境、气候条件、饮食习惯、社会经济状况等方面也各不相同，故在调查不同种族发病率及发病情况时，应严格排除这类环境因素的影响。为此，这种调查常安排在不同种族居民混杂居住的地区进行，最好选择生活习惯和经济条件比较接近的对象。 五、伴随性状研究
在疾病的研究中，如果某一疾病经常伴随另一已确定由遗传决定的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有关。性状的伴随出现可以是由于基因连锁（linkage），即两个基因座位同在一条染色体上；也可以是由于关联（association），即两种遗传上无关的性状非随机的同时出现。有时，已确定的遗传病也可作为遗传标记，如溃疡性结肠炎常与强直性脊柱炎伴发，由于后者已证明为遗传病，故前者可认为与遗传因素有关。 六、动物模型
由于直接研究人类遗传病受到某些，故可利用自发或人工诱发产生的遗传病的动物模型作为研究人类遗传病的辅助手段。但应注意所得结论仅可作参考，但不能搬用于人类。 七、染色体分析
临床上确诊染色体病必须做染色体分析，它是遗传病研究的重要方法。
课堂小结
1. 医学遗传学的概念：运用遗传学的原理和方法研究人类遗传性疾病的病因、病理、诊断、预防和治疗的一门学科，是遗传学的一个重要分支。医学遗传学的研究对象是遗传病 2. 医学遗传学的重要分支学科：细胞遗传学、生化遗传学和分子遗传学。 3. 遗传性疾病的概念：由于遗传物质改变而导致的疾病。
4. 遗传性疾病的特征：具有垂直传递的特征。发病的根本原因是生殖细胞或受精卵遗传物质的异常改变，包括染色体畸变和基因突变。体细胞遗传物质的异常通常是不能遗传的。往往具有终生性的特征。遗传性疾病通常表现出先天性的特征，但并非所有的先天性疾病均为遗传病。遗传病并不等同于家族性疾病。
5. 遗传性疾病的分类：现代医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病和体细胞遗传病5类。
6. 医学遗传学的研究方法：群体筛查、家系调查、系谱分析、双生子法、种族差异比较、伴随性状研究、动物模型等。
教材：《医学遗传学教程》(第二版) 王培林 傅松滨 主编
参考书：1. 《遗传咨询（遗传病防治的关键问题）》刘权章 主编。
2. 《医学遗传学》陈竺 主编。
复习思考题
1. 什么是医学遗传学？其有哪些分支学科？ 2. 遗传性疾病有哪些特征？ 3. 什么是遗传病？其可分为哪几类？