糖尿病与氧化应激的研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com ２００７年　右江民族医学院学报　学，２００３，２５（１１）：２０９９—２１０１．　第４期　节均起保护作用ＬＩＳ　Ｊ。　佟立权等【‘　１在实验中观察到牛磺酸能明显拮抗兔肝脏缺　血—再灌注引起　６　和ＡｓＴ的升高，因为　６　是对肝细胞急　性损害程度的重要敏感观察指标，所以　６　升高结果证实，牛　磺酸对兔肝脏缺血—再灌注损伤具有明显的保护作用。周乾　毅等［１７．１８】研究发现，糖原含量和增殖细胞核抗原（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　６ｅｕ　ｎｔｒ．１ｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＣＮＡ）在牛磺酸药物处理组大鼠肝细胞中　的表达明显高于肝缺血再灌注组，肝细胞糖原含量增高预示着　肝细胞对缺血再灌注损伤的耐受力增强，ＰＣＮＡ在一定程度上　反映肝再生过程中细胞的增殖能力。由此提示牛磺酸对大鼠　肝缺血再灌注损伤过程中肝细胞增殖能力具有一定的保护作　用。　５结语　［７］韦新，梁健，毛德文，等．牛磺酸对大鼠肝纤维化形成的影　响［Ｊ］．中国中西医结合消化杂志，２００４，１２（１）：６—７．　［８］梁健，张锡流，杨光业，等．牛磺酸对大鼠肝纤维化的防治　作用及机制的初步观察［Ｊ］．四川大学学报：医学版，２００５，　３６（３）：３６５—３６７．　［９］张锡流，梁健，杨光业，等．牛磺酸对大鼠肝纤维化组织Ｉ　型胶原影响的观察［Ｊ］．广西医学，２００５，２７（７）：９６９—９７０．　［１０］张锡流，梁健，杨光业，等．牛磺酸对大鼠肝纤维化组织　Ⅲ型胶原的影响［Ｊ］．中国中西医结合消化杂志，２００５，１３　（４）：２４５—２４６．　［１１］刘辉，金玉兰，周瑞华，等．牛磺酸对大鼠酒精性肝损伤　保护作用的研究［Ｊ］．中国公共卫生，２００３，２５（３）：２９０—　２９３．　牛磺酸对多种因素引起的肝细胞损伤具有保护作用，并能　抑制因药物和缺血再灌注等引起的肝细胞凋亡，但其作用机理　尚不十分清楚，牛磺酸对肝损伤保护作用的分子机理仍然是今　后研究的热点之一。此外，就目前的研究来看，基础实验研究　的比较多，临床应用研究还很少，牛磺酸防治肝脏疾病临床应　用方面的研究，仍然任重道远。　参考文献：　［１】Ｈｕｘｔａｂｌｅ　ＲＪ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔａｕｒｉｎｅ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｖ，１９９２，７２（１）：１０１—１６３．　［２］董淑英．牛磺酸对心脏作用的研究进展［Ｊ］．淮海医药，　２００５，２３（３）：２５８—２５９．　［３］胡锦东，高秋华，余灯广，等．牛磺酸对铅脂质过氧化损伤　的拮抗作用［Ｊ］．中国职业医学，２００４，３１（２）：３８—４０．　［４】喻道军，徐兆发，王雨，等．ａ一硫辛酸和牛磺酸对急性镉氧　化损伤影响的实验研究［Ｊ］．中国工业医学杂志，２００５，ｌ８　［１２］袁华华，胡建民，杨建成．牛磺酸对酒精性脂肪肝大鼠脂　肪代谢的影响［Ｊ］．中国兽医科技，２００５，３５（９）：７２７—　７３０．　［１３］袁华华，胡建民，蒋燕，等．牛磺酸对大鼠酒精性脂肪肝　病的治疗作用研究［Ｊ］．黑龙江畜牧兽医，２００６（４）：７８—　８０．　［１４］韦新，粱健，毛德文，等．牛磺酸对大鼠肝细胞凋亡的作　用［Ｊ］．广西医学，２００４，２６（７）：９４５—９４６．　［１５］汪朝晖，张贤康，缪明永，等．牛磺酸在大鼠缺血再灌注　过程中对肝线粒体的保护作用［Ｊ］．中西医结合肝病杂　志，２００２，（１２）６：３５１—３５７．　［１６］佟立权，乔海泉，周保国，等．牛磺酸对兔肝脏缺血一再　灌注损伤保护作用的研究［Ｊ］．中国危重病急救医学，　２００５，１７（１０）：６３０—６３１．　［１７］周乾毅，袁新初，张伟，等．牛磺酸对肝缺血再灌注损伤　过程中的糖原变化影响［Ｊ］．中华综合临床医学杂志，　２００５，７（５）：５—６．　［１８］周乾毅，袁新初，张伟，等．ＰＣＮＡ在牛磺酸对肝缺血再灌　注损伤保护作用中的表达［Ｊ］．中华综合临床医学杂志，　２００５，７（５）：１３—１５．　．（４）：１９９—２０１．　［５］吴高峰，胡建民，杨建成，牛磺酸抗肝脏脂质过氧化及肝　纤维化的研究进展［Ｊ］．实用肝脏病杂志，２００６，９（１）：６１—　６２．　［６】韦新，梁健，张锡流，等．牛磺酸对肝纤维化大鼠转化生长　因子ＴＧＦ—　ｌ和肿瘤坏死因子表达的影响［Ｊ］．广西医　收稿日期：２００６—１２—２９　糖尿病与氧化应激的研究进展　范立群　，韦龙祥　，彭鹰　（１．广西罗城县人民医院内科，广西罗城５４６４００；　２．桂林医学院附属医院内分泌科，广西桂林５４１０００）　关键词：糖尿病；氧化性应激；氧自由基　中图分类号：Ｒ５８７￣１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—５８１７（２００７）０４—０６２９—０３　基反应的体系，使得过多的自由基被清除或使自由基减少，自　由基的产生和清除保持平衡；但在某些病理状态下，这一机制　逍到破坏，体内自由基显著增加，过多的自由基可直接作用于　机体，致机体损伤，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力　显著超过抗氧化能力而发生氧化应激，机体内氧化应激的产生　就是源于自由基产生增多和（或）抗氧化防御功能损害。　１．２氧化应激增强对机体的损害在生理状态下，体内产生　的自由基可作为信号分子，参与体内防御反应，调节血管舒缩　状态，但在病理条件下，过多的自由基对机体产生毒性作用：①　直接引起生物膜脂质过氧化，导致细胞死亡；②细胞内蛋白及　酶变性，使蛋白质功能丧失和酶失活，导致细胞凋亡，组织损　・－－——近年来，越来越多的研究表明，氧化应激和糖尿病及其并　发症的发生、发展关系密切，因而进行抗氧化治疗可以改善糖　尿病和糖尿病并发症的发生、发展。现将有关研究进展综述如　下：　　‘１氧化应激的概述　１．１氧化应激的概念氧化应激是指机体内高活性分子如活　性氧簇（Ｒ０６）和活性氮簇（ＲＮＳ）产生过多或消除减少，从而导　致组织损伤。ＲＯＳ包括超氧阴离子（（　）、羟自由基（ＯＨ　）、过　氧化氢（Ｈ２０２）等，ＲＮＳ包括一氧化氮（ＮＯ）、二氧化氮（ＮＯ，）、　过氧亚基阴离子（ＯＮＣＸ）￣）等。在正常状态下机体可产生　少量ＲＯＳ参与正常代谢，同时体内存在清除自由基，抑制自由　６２９・－－——　维普资讯 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２００７年　右江民族医学院学报　第４期　伤；③破坏核酸和染色体，导致ＤＮＡ链的断裂、染色体畸变或　断裂；④血管壁处的氧化应激引起低密度脂蛋白（ＬＤＬ）氧化修　饰。氧化型低密度脂蛋白（ＯＸ—ＬＤＬ）不能被ＬＤＬ受体识别、代　谢。而被单核巨噬细胞通过细胞膜上的清道夫受体摄取。形成　泡沫细胞和动脉粥样硬化脂质斑块；⑤破坏细胞外基质，使细　胞外基质变疏松。弹性降低；⑥ｏ２－、Ｈ２Ｏ２可刺激核因子一出　（ＮＦ一出）和丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ），导致血管平滑肌细　胞的迁移、增殖；￣ＯＮＯＯ￣通过影响细胞的氧化还原状态和离　子通道使蛋白质发生硝基化或失活，再线粒体呼吸。引起　产生了缺陷［１４　Ｊ。④氧化型低密度脂蛋白（ｏｘ—ＬＤＬ）作为致动　脉粥样硬化的关键因素早已被证实。糖尿病患者动脉粥样硬化　的发生率是普通人群的５—６倍。此外。ＯＸ—ＬＤＬ对糖尿病微　血管病变的发生也有促进作用。⑤在糖尿病中糖类自身氧化　产物（ＡＧＥ）也具有高度氧化活性。ＡＧＥ对细胞的毒性作用是　通过与其特异性受体糖基化终末产物受体（ＲＡＧＥ）的结合来实　现的；ＲＡＧＥ在许多细胞（如内皮、系膜、血管平滑肌细胞和巨噬　细胞）中均有表达。这与糖尿病血管并发症有着密切关系。⑥　ＮＦ一出所调节的基因表达成分在糖尿病的发生及并发症的发　细胞凋亡。　２糖尿病与氧化应激的关系　２．１糖尿病中存在氧化应激增强的证据有学者…在研究中　发现。体内、体外实验均证明糖尿病或高糖环境可以导致视网　膜细胞中０　的增多。而０　是氧化应激发生的始动因素。　Ｈａｓｋｉｎｓ等　Ｊ在非肥胖糖尿病（ＮＤＤ）小鼠中发现存在明显的氧　化应激。其对胰岛和血管组织有明显的损伤作用；国内学者在　动物实验中发现，糖尿病病程早期存在肺脏的氧化应激反应，　糖尿病雄性大鼠前列腺组织处于氧化应激状态　Ｊ，糖尿病大鼠　肾脏存在氧化应激反应Ｈ　Ｊ。Ｎｉｓｈｉｋａｗａ等【５　Ｊ研究发现，高糖可　以地引起２型糖尿病个体血浆和尿中的８羟基脱氧鸟苷酸　（８一ｏＨｄＧ）水平增高，而８一ＯＨｄＧ是氧化应激的一个重要标　志物　；动物实验也发现，糖尿病可以引起组织中脂质过氧化　产物和８一ＯＨｄＧ水平增高，同时抗氧化物质水平下降－７　Ｊ。有　学者　Ｊ发现在１型糖尿病患者中硝基酪氨酸（ＮＴ）生成增多，而　卜ｒｒ是自由基引起蛋白质损伤的重要标志物，还发现血浆总抗　氧化能力下降；急性高血糖和糖尿病酮症酸中毒也能导致明显　的氧化应激。　２．２氧化应激增强对糖尿病的影响　①氧化应激增强可通过　损伤胰岛　细胞和降低外周组织对胰岛索的敏感性，导致糖尿　病的发生。②胰岛　细胞抗氧化酶的含量及活性相对较低，所　以对ＲＯＳ介质的损害非常敏感。ＲＯＳ可以直接损伤胰岛１３细　胞。还可以通过影响胰岛素合成和分泌的信号传导通路问接损　伤胰岛　细胞。③ＲＯＳ可作为类似于第２信使的信号分子激　活许多氧化还原敏感性信号通路，这些通路包括ＮＦ—ＫＢ、Ｐ３８　丝裂原活化蛋白激酶、ＪＮＫ、己糖胺等，进而引起胰岛素信号传　导通路中的胰岛索受体和胰岛素受体底物蛋白磷酸化，造成胰　岛索信号传导通路下游信号分子的相关性和俄活性降低，减　少了胰岛素的效应，导致胰岛索抵抗　Ｊ。氧化应激还可通过减　弱３＂Ｉ＂３一Ｌ１脂肪细胞葡萄糖转运蛋白４的表达和转运，导致胰　岛素抵抗。　２　３糖尿病并发症与氧化应激增强糖尿病并发症的发病机　理是十分复杂的，而经过学者研究证实，氧化应激增强是糖尿　病慢性并发症的主要发病机理之一Ｌｌ０　２ｌ。　氧化应激与糖尿病血管病变：①ＡＧＥｓ与其受体相结合，导　致血管细胞产生ＲＯＳ，ＲＯＳ作为重要的细胞内信使，使氧化还　原敏感性转录因子活化，如核因子一ＫＢ和活化蛋白一ｌ，促进促　凝血组织因子、粘附因子、内皮素和血管内皮生长因子　（ｖＥＧＦ）、ＴＧＦ—　及单核细胞化学趋化蛋白一ｌ等基因的表　达，最终导致血管细胞增殖和血管通透性改变，增加了内皮的　促凝能力，使血管内皮舒张功能明显弱于收缩功能。血流调节　受损，这是导致糖尿病血管病变的主要机理　，②蛋白激酶Ｃ　（ＰＫＣ）的活化是参与产生ＲＯＳ以及脂质过氧化的主要机理，　ＲＯＳ反过来也能活化ＰＫＣ；ＰＫ（　的激活是糖尿病血管组织多　细胞功能异常的一个普遍下游机理，包括舒缩反应、通透性、基　膜更新、内皮细胞生长与增殖、新生血管形成、血液流变学和血　凝机理，以上各种功能异常正是糖尿病血管并发症的重要基础　和生化机理＿Ｊ　。③ＲＯＳ抑制ＮＯ合酶活性，导致ＮＯ降低，并　使ＮＯ生物学活性下降，产生血管紧张、影响内皮细胞抗血栓形　成的性能，导致机体抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的防御机理　・－－——６３０・－－——　展过程中都不同程度地起到促进作用。⑦多元醇途径激活高　糖、ＡＧＥｓ激活内皮细胞内醛糖还原酶（ＡＲ）并使ＡＲｍＲＮＡ表　达增高。引起多元醇途径活化亢进而增大氧化应激；ＮＡＤＰＨ的　消耗增加及磷酸戊糖途径通路障碍引起ＮＡＤＰＨ缺乏。造成还　原型谷胱甘肽生成减少、抗氧化能力下降、自由基清除减少。导　致内皮细胞损伤。⑧氨基己糖合成途径。氨基己糖生物合成　限速酶高表达的转基因鼠存在明显的胰岛素抵抗、高脂血症、　肥胖；并作为细胞能量代谢的细胞敏感器介导葡萄糖对很多基　因产物表达的调节。　氧化应激增强与糖尿病神经病变：①糖尿病时持续的高血　糖使醛糖还原酶活性增加，导致细胞的多元醇代谢途径的活　化，抑制了细胞膜的肌醇转运系统；ＲＯＳ产生增加和脂质过氧　化，引起Ｎａ　一Ｋ　一ＡＴＰ酶活性降低，阻滞神经节的去极化，　减缓了神经传导速度；￣）ＡＧＥｓ的产生增多以及ＰＫＣ的激活促　进ＲＯＳ的生成，而ＲＯＳ通过降低ＮＯ的合成及其生物学活性　或减少舒张血管作用的前列腺索的产生引起内皮依赖性血管　舒张功能下降；③ＲＯＳ可活化许多信号传导通路。引起内皮细　胞产生许多细胞因子导致血管基底膜的增厚、新生血管形成令　血管腔狭窄和血管闭塞，使神经内膜血流减少，引起神经内膜　的缺血和缺氧，进而损伤神经元和许多细胞，最终发生神经变　性的结果；④氧化应激导致神经生长因子（ＮＧＦ）和睫状神经营　养因子等的减少，减弱了受损神经纤维的再生能力【ｌ５Ｊ。　３抗氧化治疗　糖尿病中的氧化应激增强导致损害是机体自由基产生增　加和抗氧化能力减弱的结果，抗氧化剂可减少自由基的产生、　或直接消除机体产生自由基、或增强机体的抗氧化能力。目　前，抗氧化剂分为三大类：①抗氧化酶系：过氧化氢酶、谷胱甘　肽还原酶、超氧化物歧化酶等；②链阻滞抗氧化剂：ａ．脂溶性抗　氧化剂，如ＶｉｔＥ、ＶｉｔＡ、黄酮类、辅酶Ｑ　ｂ．水溶性抗氧化剂，如　ｇｉｔｃ、尿酸、血浆琉蛋白、清蛋白、还原性谷胱甘肽。③转运金属　结合蛋白，如转铁蛋白、铜蓝蛋白、乳铁蛋白。　但现有的部分抗氧化剂在糖尿病的临床应用中效果却令　人不太满意。ＶｉｔＥ、ＶｉｔＣ是临床研究得最多的抗氧化剂，在开　始小范围的研究和体外实验中证明ＶｉｔＥ、ＶｉｔＣ能阻断氧化应激　途径，但目前很多随机、安慰剂、大范围试验得到的结果令人失　望，有研究指出此类药物抗氧化治疗的失败在于只是局限性清　除已形成的过氧化产物，是一种血管氧化剂应激的症状学治疗　而非病因学治疗。因此，糖尿病抗氧化治疗应从病因学人手。　超氧化物歧化酶（ｓ０Ｄ）、过氧化氢酶这类低分子物质被证　明是能持续清除ＲＯＳ的有利物质，在链脲菌素（ｓｉｚ）诱导的糖　尿病鼠中，ＳＯＤ能恢复内皮功能、改善神经内膜的血流及脑部　的信使传导速度，此类药物分子不与生物靶点发生化学反应，　主要起一种催化作用，因此在药物没有被消耗的情况下，促进　了（　向Ｈ　（　的转化　Ｉ　一肉毒碱和硫辛酸也是非常有希望　的抗氯化物，在糖尿病中使用ｌ　一肉毒碱可以降低甘油三酯的　合成，使细胞摄取游离脂肪酸减少，清除过多的肉毒碱酯，增加　糖酵斛和雨酮酸氧化，改善神经元细胞的信号传递功能　ａ一　硫辛酸（ＬＡ）可诱导谷胱甘肽（ＧＳＨ）的合成，恢复细胞的氧化还　原稳态，减少细胞的氧化损伤Ｌｌ　；可使氧化还原敏感性转录因　子ＮＦ—ＫＢ失活，从而改善内皮细胞功能；可通过减少ＲＯＳ，抑　维普资讯 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２００７年　右江民族医学院学报　第４期　制许多氧化还原敏感信号通路，激活３ｑ－３一Ｌ１脂肪细胞和Ｌ６　肌细胞的ＩＲＳ一１和ＰＩ３Ｋ，导致ＧＬＵＴ４从胞浆向细胞膜转移，　促进了胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，改善了胰岛素抵　抗［　７Ｉ，临床研究显示，ＬＡ作为抗氧化剂可以用来预防和治疗糖　ｇｌｙｃｅｍｉａ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｏｏｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｎｔｒｏｌ饥ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅｋｉｄｎｅｙｏｆｄｉ－　ａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｄｉａｂｅｔ　Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００４，１８（５）：　２８２—２８８．　尿病及其并发症Ｌ　ｌ０＇ｌ５１。　另有研究提示［１８］，噻唑烷二酮类、他汀类、血管紧张素转换　酶抑制剂（ＡＣＥＩ）类及血管紧张素抑制剂都有较强的细胞内抗　氧化作用。噻唑烷二酮类可以抑制细胞内自由基生成过多，抑　制高糖诱导的氧化应激；可以明显降低过氧化亚盐的活　性。他汀类可以改善一氧化氮的生物活性，抑制０　的生成和　硝基酪氨酸的合成，减少血管紧张素Ⅱ介导的自由基产生。血　管紧张素通过增加ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ氧化酶的活性，诱导细胞产生　ＲＯＳ，而血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）和血管紧张素Ⅱ受体　拮抗剂（ＡＲＢ）通过抑制血管紧张素减轻氧化损伤；国内学　者【１９，２０］在研究中亦证实之。　近年来又有学者发现第二代磺脲类口服降糖药物具有抗　氧化清除自由基的能力，机理欠清楚。　４结语　氧化应激与糖尿病关系密切，氧化应激增强在糖尿病及其　并发症的发生、发展过程中是一重要环节。抗氧化治疗可以减　轻氧化应激，从而可以阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、　发展，但是，抗氧化治疗药物的选择、剂量、疗程、作用位点都有　待进一步研究。对氧化应激增强引起组织损伤机理的更深入　研究，可以推动开发更有效的抗氧化药物和指导临床正确使用　现有药物，从而更好地防治糖尿病及其并发症，因此，加深对氧　化应激的认识和研究，对糖尿病及其并发症的防治无疑具有重　要的意义。　参考文献：　【１］Ｄｕ　Ｙ，Ｍｉｌｌｅｒ　ＣＭ，Ｋｅｎ１　ＴＳ．Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｍｉｔｏ—　ｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｉｎ　ｒｅｔｉｎａ　ａｎｄ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ，２００３，３５（１１）：１４９１—１４９９．　【２］Ｈａｓｋｉｎｓ　Ｋ，Ｂｒａｄｌｅｙ　Ｂ，Ｐｏｗｅｒｓ　Ｋ。ｅｔ　ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　１　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｌＪ］．Ａｎｎ　ＮＹ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，２００３，１００５（Ｕ）：　４３—５４．　［３］王忠山，邹冬辉，赵慧，等．短期糖尿病雄性大鼠前列腺自　由基和抗氧化水平变化研究［Ｊ］．中国病理生理杂志。　２００３，１９（６）：８０３—８０６．　［４］屈智慧，王旭渤，李永勇，等．糖尿病大鼠肾脏氧化应激的　实验研究［Ｊ］．中国实验诊断学，２００４，８（２）：１９３—１９５．　【５］　Ｎｉｓｈｉｋａｗａ　Ｔ，Ｓａｓａｈａｒａ　Ｔ。Ｋｉｒｉｔｓｏｈｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｕｒｉｎａｒｙ　８——ｈｙｄｒｏｘｙｄｅｏｘｙ—　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　ａｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｅｂｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａ．　ｅｂｔｓｅ　Ｃａｒｅ，２００３，２６（５）：１５０７—１５１２．　【６］ｗｕ　ＬＬ，ＣｈｉｏｕＣＡ；，ＣｈａｎｇＰＹ，ｅｔ　ａ１．Ｕｒｉｎａｒｙ　８一ＯＨｄＧ：ａ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｔｏ　ＤＮＡ　ａｎｄ　ａ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｃａｎ．　ｃ　，ａｔｈｅｍｓｄｅｒｓｏｉｓ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃｈｉｍ　Ａｃｔａ，　２００４。３３９（１—２）：１—９．　［７］　Ｋｏｗｌｕｒｕ　ＲＡ，Ａｂｂａｓ　ＳＮ，Ｏｄｅｎｂａｃｈ　Ｓ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ　ｏｆ　ｈｙｐｅｒ—　［８］Ｓｔｅｎｔｚ　ＦＢ，Ｕｍｐｉｅｒｒｅｚ　ＧＥ，Ｃｕｅｒｖｏ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｉｎｎａｍｍａ－　ｔｏｒｙ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｒｉｓｋｓ，￣ｏｘｉｄａｔｉｗｅ　ｓｔｒｅｓｓ．ａｎｄ　ｌｉｐｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｃｒｉｓｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，５３（８）－２０７９—２０８６．　［９］　Ｅｖａｎｓ　ＪＬ，Ｇｏｌｄｆｉｎｅ　ＩＤ，Ｍａｄｄｕｘ　ＢＡ，ｅｔ　ａ１．Ａｒｅ　ｏｘｉａｄｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｓｉｇｈｔｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｍ　ｒｅ－　ｓｉｓｔａｎｅｃａｎｄ　ｅｂｔａ—ｃｅｌｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ？［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅＳ，２０ｏ３，　５２（１）：ｌ一８．　［１０］Ｓｔａｄｌ盯Ｋ，Ｊｅｎｅｉ　Ｖ，ｖｏｎ　Ｂｏｌ￣ａｚｙ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｒｄｅ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌａｔｅ　ｃｏｍｐｌｉａｃ．　ｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｓｅｍｅｌｌｉｔｕｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＯｒｖＨｅｔｉｌ，２０ｏ４，１４５　（２１）：１１３５一ｌ１４０．　［儿］俞璐，罗敏．氧化应激与血管并发症［Ｊ］．国外医学：内分　泌学分册，２００５，２６（６）：３９６—３９８．　［１２］龚小花，郑景晨．氧化应激与糖尿病神经病变［Ｊ］．国际内　分泌代谢杂志，２００６，２６（ｚ１）：ｌ６一ｌ８．　【１３］Ｓｈａｗ　Ｓ，Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｒｅｄｄ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｕｇｍｅｎｔｓ　ｔｈｅ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＪＡｌ＜２　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌｓ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｏｌ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｎ，２００３，２７８（３３）：３０６３４—３０６４１．　［１４］Ｈｉｇａｓｈｉ　Ｙ，Ｙｏｓｈｉｚｕｍｉ　Ｍ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｉｐ．　ｐｏｎ　Ｒｉｎｓｈｏ，２００３，６１（７）：１１３８一ｌ１４４．　【１５］　Ｆｅｌｄｍａｎ　ＥＬ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ａ　ｎｅｗｕｎｄｅｒｓｔｎａｄｉｎｇ　ｏｆ　ａｎ　ｏｌｄ　ｐｒｏｂｌｅｍ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，　２００３，ｌｌｌ（４）：４３１—４３３．　【１６］Ｍａｒｉｔｉｍ　ＡＣ，Ｓａｎｄｅｒｓ　ＲＡ。Ｗａｔｋｉｎｓ　ＪＢ　３ｒｄ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａ１．　ｐｈａ—ｌｉｐｏｉｃ　ａｃｉｄｏｎ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎ　ｓｔｒｅｐｔｏ．　ｚｏｔｏｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｉａｅｂｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ　ＮｕｔｒＢｉｏｃｈｅｍ，２００３，　１４（５）：２８８—２９４．　１１７】Ｅｖａｎｓ　ＪＬ，Ｇｏｌｄｆｉｎｅ　ＩＤ，Ｍａｄｄｕｘ　ＢＡ．ｅｔ　ａ１．Ａｒｅ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅ．　ｓｉｓｔｎａｃｅ　ｎａｄ　ｅｂｔａ—ｃｅｌｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ？［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｓｅ，２００３，　５２（１）：１—８．　１ｌ８］ｌ￣ｔＲｏｓ　Ｒ，Ａｓｓａｌｏｎｉ　Ｒ，Ｃｅｒｉｄｌｏ　Ａ．Ｔｈｅ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ａｎｔｉ—　ｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｉａｚｄｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ：ａ　ｎｅｗ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｓｅ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｓｅｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔ　Ｍｅｄ，２００４，２１（１）：１２４９—１２５２．　［１９］陈玲，贾汝汉，丁国华，等．厄贝沙坦对２型糖尿病大鼠　肾脏氧化应激和蛋白激酶ｃ活性的影响［Ｊ］．武汉大学学　报：医学版，２００４。２５（２）：１５０—１５４．　［２０］朱微，朱彤莹，尤莉，等．洛沙坦剂量增加对糖尿病患者　机体氧化应激的影响［Ｊ］．中华肾脏病杂志，２００６，２２（４）：　１９３—１９７．　收稿日期：２００７—０２—１４：修订日期：２００７—０５—０７　・－－——６３１・－－——