心肺血管病杂志２０１９年３月第３８卷第３期 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅｓꎬＭａｒｃｈ２０１９ꎬＶｏｌ.３８ꎬＮｏ.３
ＤＯＩ:１０３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００７￣５０６２２０１９０３００４
临床论著
儿童马方综合征患者原纤维蛋白１基因突变与临床表型的相关性研究
孔煜 李扬 李玉琳 张晓平 郑萍 温海初 杜杰
[摘要] 目的:检测儿童马方综合征(ＭＦＳ)患者原纤维蛋白１(ＦＢＮ１)基因突变ꎬ探讨基因型和临床表型的相关性ꎮ方法:收集临床确诊或疑似ＭＦＳ的儿童患者３０例ꎬ试剂盒提取外周静脉血ＤＮＡꎬ应用ＩｏｎＡｍｐｌｉＳｅｑＮＧＳＰａｎｅｌ靶向目标测序技术(赛默飞)ꎬ针对ＦＢＮ１基因用ＡｍｐｌｉＳｅｑＰａｎｅｌ扩增目的片段ꎬ进行磁珠纯化、链霉素标记ꎬ进行ＩｏｎＰＧＭ上机测序ꎮ对测序信息进行分析ꎬ确定突变位点ꎬ同时收集患者的临床表型信息ꎬ分析基因型和临床表型的相关性ꎮ结果:从上述患者中筛选出２７例携带ＦＢＮ１基因突变ꎻ主动脉Ｚ评分≥３ＷＶ携带截短或者剪接突变的患者占７００％ꎬ显著高于主动脉Ｚ评分<３组(７００％ｖｓ.２３５％ꎬＰ<００５)ꎻ携带半胱氨酸相关突变患者有更容易出现晶状体异位的趋势(Ｐ＝０１１９)ꎮ结论:儿童ＭＦＳ患者ＦＢＮ１基因型和临床表型存在诸多关联ꎬ这该疾病的诊断和治疗有一定
[关键词] 马方综合征ꎻ基因型ꎻ临床表型
[中图分类号] Ｒ５４ [文献标志码] Ａ [文章编号] １００７￣５０６２(２０１９)０３￣２３２￣０４Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｆｉｂｒｉｌｌｉｎ１ｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｃｈｉｌｄｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＭａｒｆａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ ＫＯＮＧＹｕꎬＬＩＹａｎｇꎬＬＩＹｕｌｉｎꎬＺＨＡＮＧＸｉａｏｐｉｎｇꎬＺＨＥＮＧＰｉｎｇꎬＷＥＮＨａｉｃｈｕꎬＤＵＪｉｅｓｅｓꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００２９ꎬＣｈｉｎａ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｃｈｉｌｄＭａｒｆａｎｓｙｎｄｒｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ:Ｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｗｅｒｅｄｏｎｅａｍｏｎｇ３０ｃｈｉｌｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｎＡｍｐｌｉＳｅｑＰａｎｅｌａｎｄｍａｇｎｅｔｉｃｂｅａｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎｌａｂｅｌｉｎｇｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｂｅｆｏｒｅｓｅｑｕｅｎ￣ｃｉｎｇ.ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＦＢＮ１ｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｐｈｅｎｏｔｙｐｅｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｕｓｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉ￣ｔｒｕｎｃａｔｉｎｇ＆ｓｐｌｉｃｉｎｇꎬｙｅｔｔｈｅｒａｔｉｏｉｎｃｈｉｌｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＺ<３ｗｅｒｅ２３５％(７００％ｖｓ.２３５％ꎬＰ<００５).
[Ａｂｓｔｒａｃｔ] Ａｂｊｅｃｔｉｖｅ:ＴｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓｓｔｕｄｙｉｓｔｏａｃｃｅｓｓｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＦＢＮ１ｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＶａｓｃｕｌａｒＢｉｏｌ￣
ｏｇｙꎬＢｅｉｊｉｎｇＡｎｚｈｅｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＢｅｉｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｒｔＬｕｎｇａｎｄＢｌｏｏｄＶｅｓｓｅｌＤｉｓｅａ￣
参考价值ꎮ
ｃｏｎｆｉｒｍｅｄｏｒｓｕｓｐｅｃｔｅｄＭＦＳｕｓｉｎｇＩｏｎＡｍｐｌｉＳｅｑＮＧＳＰａｎｅｌｔａｒｇｅｔｅｄｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ(ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ)ꎬｃａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ.Ｒｅｓｕｌｔｓ:Ａｔｏｔａｌｏｆ２７ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＭＦＳｗｉｔｈｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｏｒｌｉｋｅｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｗｅｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｉｒｔｙｐｅｓｏｆｖａｒｉａｎｔｓ.Ｔｈｅｍａｊｏｒｉｔｙ(７００％)ｏｆｖａｒｉａｎｔｓｉｎｃｈｉｌｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＺ≥３ｗｅｒｅＴｈｅｒｅｉｓａｎｏｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｔｒｅｎｄｆｏｒｃｈｉｌｄＭＦＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉｓｓｅｎｓｅｖａｒｉａｎｔｓｔｏｈａｖｅａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｅｃ￣ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｃｌｉｎｉｃｓ.
ｔｏｐｉａｌｅｎｔｉｓ(Ｐ＝０１１９).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ:ＴｈｅｒｅａｒｅｓｅｖｅｒａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎＦＢＮ１ｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ
[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ] ＭａｒｆａｎｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＧｅｎｏｔｙｐｅꎻＰｈｅｎｏｔｙｐｅ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｃｈｉｌｄＭＦＳｐａｔｉｅｎｔｓ.ＴｈｅｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄＭＦＳ
马方综合征(ＭａｒｆａｎｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＭＦＳ)是严重遗
传性结缔组织病ꎬ为常染色体显性遗传ꎬ发病率在
１/３０００~５０００[１￣２]ꎬＭＦＳ临床表现不一ꎬ主要累及眼睛、骨骼、心血管等器官组织ꎮ骨骼系统的主要表现
基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１８００２１８)ꎻ教育江创新团队(ＩＲＴ１０７４)ꎻ北京市自然科学基金(７１６２０３２３)
作者单位:１０００２９首都医科大学附属北京安贞医院￣北京市心肺血管疾病研究所血管生物研究室(孔煜李扬李玉琳郑萍温海初杜杰)ꎻ北京化工大学(张晓平)
通信作者:杜杰ꎬ研究员、博士研究生导师ꎬ研究方向:心血管重塑疾病病理生理ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｊｉｅｄｕ＠ｃｃｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ
心肺血管病杂志２０１９年３月第３８卷第３期 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅｓꎬＭａｒｃｈ２０１９ꎬＶｏｌ.３８ꎬＮｏ.３
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包括身材高大ꎬ胸廓畸形ꎬ蜘蛛指ꎬ脊柱侧凸等ꎻ眼睛主要表现在高度近视和晶状体异位ꎻ心血管系统主要表现在主动脉根部的扩张以及伴随的主动脉瘤和主动脉夹层ꎬ其他还包括二尖瓣和三尖瓣的脱垂以及邻近肺动脉的扩张ꎬ是ＭＦＳ患者就医和死亡的主要原因[３]ꎮ目前ꎬＭＦＳ的诊断标准主要依据２０１０年发布的修订版Ｇｈｅｎｔ标准[４]ꎮ
ＦＢＮ１)基因突变引起[５]ꎬＦＢＮ１基因位于人类第１５号染色体ꎬ有６５个外显子ꎬ迄今已经发现超过３０００
件:ＧｅｎｏｍｅＡｎａｌｙｓｉｓＴｏｏｌＫｉｔ、Ｓａｍｔｏｏｌｓ)ꎮ
括:基因参考序列、染色体和ｃＤＮＡ位置、氨基酸变化以及相关公共数据库信息ꎮ(软件:ＡＮＮＯＶＡＲꎻ数据库:ＳＮＰ数据库(ｄｂＳＮＰ１４２)ꎬ千人基因组ꎬ外显子测序计划(ＥＳＰ６５００)ꎬ人类外显子数据库(ＥｘＡＣ０３)ꎬ全基因组数据库(ｃｇ６０)ꎬ人类基因突变数据库(ＨＧＭＤ)ꎬ以及众多的功能预测软件)ꎻ２)过滤标准:①在千人基因组ꎬ外显子测序计划(ＥＳＰ６５００)ꎬ人类外显子数据库(ＥｘＡＣ０３)中最小(２)信息注释以及过滤筛选:１)信息注释包
ＭＦＳ主要由编码原纤维蛋白１的(ｆｉｂｒｉｌｌｉｎ１ꎬ
种ＦＢＮ１基因的突变[６]独特的ꎬ突变方式包括无义ꎬ每个家庭的突变几乎都是、移码、剪接、插入/缺失
以及错义突变[７]丢失[２]基因型和临床表型的复杂多变ꎮ
ꎬ也包括整个基因和多个外显子的[８]床决策造成了极大的困难ꎮ目前ꎬ国人对ꎬ对ＭＦＳＭＦＳ基因的临
型和表型研究十分有限ꎬ基因型和表型的关联尚不清楚ꎬ本研究试图分析我院儿童ＭＦＳ患者ＦＢＮ１基因的突变谱ꎬ寻找ＦＢＮ１基因新的致病位点ꎬ发现基因型与临床表型之间的关联ꎬ为国人中儿童ＭＦＳ患者的临床诊疗提供理论基础ꎮ
资料与方法
间ＭＦＳꎬ就诊于北京安贞医院的１.研究对象 本研究纳入了的儿童患者(年龄<１８３０周岁例临床确诊或疑似
２０１４年至２０１６年
２０１０)ꎬ诊断标准依据
过专业医师的评估并且有详细的临床信息修订版Ｇｈｅｎｔ标准[４]ꎮ所有的儿童患者都经ꎮ本研究通过了北京安贞医院伦理委员会的审查ꎬ所有患者均签署了知情同意书者外周静脉血２.血液样本获取及ꎮ所有患者都是汉族人ＤＮＡ提取 取儿童ＭＦＳꎮ
ＤＮＡ取基因组提取试剂盒２ｍＬ(患
３.ＩｏｎＤＮＡꎮ
(ＱＩＡａｍｐＥＤＴＡＤＮＡ抗凝)ꎬＢｌｏｏｄ用ＱＩＡａｍｐＭｉｎｉＫｉｔ)全血提ＡｍｐｌｉＳｅｑＡｍｐｌｉＳｅｑＮＧＳＰａｎｅｌ目标测序 应用Ｉｏｎ
对ＦＢＮ１基因目标区域进行ＮＧＳＰａｎｅｌ靶向目标测序技术ＮＧＳ测序ꎮ(针对赛默飞ＦＢＮ１)ꎬ基因用ＡｍｐｌｉＳｅｑＰａｎｅｌ扩增目的片段ꎬ进行磁珠纯化、链霉素标记测序ꎮ将１００ｐｍｏｌ文库与磁珠结合在油包水扩增后ＰＧＭꎬ理原始数据生成４.上机测序链霉素标记目的基因ꎬ进行Ｉｏｎ生物信息学分析ꎮ
(１)原始数据的处理:①ＢＡＭ文件分类、索引ＢＡＭ、文件处再分类去除错误的(软件:ＴｏｒｒｅｎｔＳｕｉｔｅ)ꎻ②ＳＮＰ(软
等位基因频率(ＭＡＦ)<０１％ꎻ②破坏性突变包括:
移码突变、插入或缺失、终止突变、剪接突变ꎻ③非同义突变０５ꎻｃ.６:ａ.项标准中至少符合Ｍ￣ＣＡＰｓｃｏｒｅ>０５０２５ꎻ项:ｂ.ＳＩＦＴ<０ＲＥＶＥＬ１ꎬｓｃｏｒｅ>ｐｈｅｎ２>０９ꎬＣＡＤＤｓｃｏｒｅ>３０ꎬＧＥＲＰ>Ｐｏｌｙ￣Ｔａｓｔｅｒ(３)＝“Ａ”筛选结果分为两类ｏｒ“Ｄ”ꎬａｎｄＬＲＴ:已知致病突变和疑似＝“Ｄ”ꎮ５ꎬＭｕｔａｔｉｏｎ￣致病突变ꎮ
用来标化数据的统计方法(４)计算患者主动脉根部ꎬ计算公式是主动脉根径Ｚ评分:Ｚ评分是一个
实测值与平均值的差值(单位为ｍｍ)再除以标准差ꎬ评分越高代表患者主动脉扩展程度越高成对应的５.ＳａｎｇｅｒＤＮＡｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ引物ꎬ用验证ＰＣＲ 法进行扩增对筛选出的突变合
ꎮ
３７３０ｘｌꎬ用ＡＢＩ
Ｓａｎｇｅｒ测序仪(美国ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ公司)以的结果进行比对测序法进行测序ꎬ测序结果与靶向目标测序件完成６.统计学分析ꎮ
ꎮ应用Ｓｈａｐｉｒｏ￣Ｗｉｌｋ 所有统计分析均使用检验来确定数据是否符ＳＰＳＳ软
合正态分布ꎮ符合条件的分类变量以频数(率)表示０ꎬ０５使用为差异有统计学意义χ２检验或使用Ｆｉｓｈｅｒꎮ
精确概率法ꎮ以Ｐ<结 果
现２７１.例儿童患者携带致病或者疑似致病的我们对３０例儿童先证者进行了基因测序ＦＢＮ１ꎬ发
３突变例(ꎬ表其中错义突变１)ꎮ
１９例ꎬ截短突变８例ꎬ剪接突变
直径量化结果２.用主动脉 在主动脉Ｚ评分对儿童Ｚ评分ＭＦＳ≥３患者的主动脉
的患者中ꎬ大部分患者携带截短或者剪接突变(７００％)ꎬ小部分患者携带错义突变(３００％)ꎬ在主动脉Ｚ评分<３的患者中ꎬ大部分患者携带错义突变(７６５％)ꎬ小部分患者携带截短或者剪接突变(２３５％)ꎮ和主动
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心肺血管病杂志２０１９年３月第３８卷第３期 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅｓꎬＭａｒｃｈ２０１９ꎬＶｏｌ.３８ꎬＮｏ.３
脉Ｚ评分<３的儿童患者相比ꎬ主动脉Ｚ评分≥３的儿童患者有更多的患者携带截短或者剪接突变(７００％ｖｓ.２３５％ꎬＰ<００５)ꎬ差异有统计学意义ꎬ故携带截短或者剪接突变的儿童患者主动脉扩张的程度更高(表２)ꎮ
信号通路的异常有关[１０￣１２]ꎬ在ＭＦＳ患者中ꎬＦＢＮ１基因的突变导致ＴＧＰ￣β配体的释放失控ꎬ上调经典和非经典ＴＧＰ￣β信号通路ꎬ从而导致ＴＧＰ￣β靶基因的过度表达ꎬ进而导致原纤维蛋白的异常ꎬ引发ＭＦＳ的临床表型ꎮ
表１ ２７例患者ＦＢＮ１基因突变类型测序结果
错义项目例数１６截短８剪接３总计
２７
表２ ２７例患者的主动脉Ｚ评分组间ＦＢＮ１基因
突变类型分布[ｎ(％)]
主动脉项目
Ｚ≥３分(ｎ＝１０)错义突变３(３００)截短和剪接突变
７(７００)主动脉Ｚ<３分(ｎ＝１７)
１３(７６５)
４(２３５)
表型关系 ３.ＦＢＮ１[９]变的患者中ꎬ 基因中半胱氨酸相关基因突变与临床按照突变是否和半胱氨酸相关将患者本研究发现１６例携带ＦＢＮ１错义突分为两个亚组ＦＢＮ１突变ꎬ另ꎬ一其中一组有组有８例８携例携带半胱氨酸相关ＦＢＮ１带非半胱氨酸相关
更容易出现晶状体异位的趋势突变ꎬ携带半胱氨酸相关突变的儿童患者有(Ｐ＝０１１９ꎬ表３)ꎮ
表３ 半胱氨酸相关ＦＢＮ１基因突变与晶状体异位
项目半胱氨酸相关突变
非半胱氨酸相关突变
总计８８晶状体异位５１Ｐ值
—
０１１９
讨 论
ＭＦＳ自已经有Ｄｉｅｔｚ２０等
[５]
余年第一次发现ꎬＦＢＮ１基因编码的原纤维蛋白ＦＢＮ１基因突变导致
性纤维的形成至关重要１是一种糖蛋白ꎬ广泛的分布在细胞外基质中ꎬＦＢＮ１基因的突变会引起ꎬ对弹
原纤维蛋白１的异常ꎬ从而引起ＭＦＳ的一系列表型ꎮ人们对这其中的发病机制进行了深入的研究ꎮ有研究认为ꎬＦＢＮ１基因突变引起ＭＦＳ的机制可以用单倍剂量不足和显性负效应两种机制来解释ꎬ单倍剂量不足指一个等位基因突变后ꎬ另一个等位基因能正常表达ꎬ但这只有正常水平５０％的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能ꎻ显性负效应指某些蛋白突变后不仅自身无功能ꎮ近来也有研究发现ꎬ还能抑制或阻断其他蛋白的作用
[３]
ꎬＭＦＳ和ＴＧＰ￣β
人们也对ＭＦＳ基因型和临床表型的关联进行了大量的研究ꎬ但是只获得了为数不多的发现ꎮ有研究发现ＦＢＮ１基因发生半胱氨酸替换与晶状体异位有关[９]发生主动脉事件ꎻ携带截短或者剪接突变的[１３]者更多地出现了鸡胸ꎻＦＢＮ１、硬脑膜扩张单倍剂量不足突变的患ＭＦＳ患者更易、皮纹等表现[１４]并且这些患者有更高的风险出现主动脉事件和心血ꎬ管相关的死亡[１５]ꎻＦＢＮ１容易发基因第生主４７动脉号外显子跳跃突ＦＢＮ１变的ＭＦＳ患者更相关疾病[１６]ꎻ
者严重的基因ＭＦＳ２４￣３２表型相关号外显子的突变和新生儿[１７]ＭＦＳ或本研究是中国人群中少有的有关儿童ꎮ
ＭＦＳ患者的研究ꎬ我们发现在中国人群中携带截短或剪接突变的儿童ＭＦＳ患者主动脉扩张的程度更高ꎬ相比之下携带错义突变的儿童ＭＦＳ患者主动脉扩张程度较小ꎬ这一发现和Ｂａｕｄｈｕｉｎ等[１３]的发现ꎬ在某种层面上是一致的ꎬ他们的结果提示携带截短或剪接突变的患者更易出现主动脉事件(主动脉瘤和主动脉夹层)ꎮ
本研究也存在局限性ꎬ首先ꎬ北京安贞医院是中国最大的ＭＦＳ诊疗中心之一ꎬ这些儿童患者可能都有比较严重的表型ꎻ其次ꎬ患者人数相对较少ꎬ数据可能有所偏倚ꎻ再者ꎬ很多新报道的突变的判定都是基于生物信息学的分析和相关软件的预测ꎬ缺少对应的功能学实验ꎻ在以后的研究中ꎬ我们会做出相应的改进ꎮ
总之ꎬ主动脉相关的表型仍然是ＭＦＳ患者最严重的临床表现ꎬ本研究发现携带截短或剪接突变的儿童ＭＦＳ患者的未来临床诊疗具有重要的意义ＭＦＳ患者主动脉扩张的程度更高ꎬ这对儿童ꎮ
参考文献
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ｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎｓｏｆｆｉｂｒｉｌｌｉｎ￣１:ｄｉｓｔｉｎｃｔｅｆｆｅｃｔｓｏｎ
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２０１３ꎬ９１(１):３７￣４７.
ｅａｓｅ:ａｍａｔｔｅｒｏｆａｎｅｕｒｙｓｍｉｃｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１０ꎬ
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(上接第２３１页)
妇及其家庭都有极大的危害ꎬ在充分产前检查的同时还需注意产妇分娩后的恢复情况ꎻ本次研究再次证实避免妊娠期感染、营养不良、围生期高血压等对避免该疾病有很大的积极意义
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ｐａｒｔｕｍｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ.ＣｌｉｎＭｅｄ(Ｌｏｎｄ)ꎬ２０１７ꎬ４:３１６￣３２１.ｏｐａｔｈｙ.ＥｕｒＪＨｅａｒｔＦａｉｌꎬ２０１６ꎬ１８:１０９６￣１１０５.
[８]
[３] 王春玲ꎬ石宁ꎬ邹阳春ꎬ等.心律失常性右心室心肌病一例分
析.中华全科医师杂志ꎬ２０１０ꎬ９:６５４￣６５６.分析.中国心血管病研究ꎬ２０１３ꎬ１１:８３２.
[４] 谢后蓉ꎬ孙妍ꎬ吴山ꎬ等.典型型心肌病一例心脏超声诊断[５] Ｈｉｌｆｉｋｅｒ￣ＫｌｅｉｎｅｒＤꎬＳｌｉｗａＫ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆ
３７０.
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ｐｅｒｉｐａｒｔｕｍｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ.ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１１:３６４￣
[６] ＬｅｅＹＺＪꎬＪｕｄｇｅＤＰ.ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＧｅｎｅｔｉｃｓｉｎＰｅｒｉｐａｒｔｕｍＣａｒｄｉｏ￣[７] 潘国忠ꎬ刘文玲ꎬ胡大一ꎬ等.散发性肥厚型心肌病β肌球蛋
白重链及肌钙蛋白Ｔ基因突变的研究.中华老年心脑血管病杂志ꎬ２００７ꎬ９:８１７￣８１９.
[８] ＡｒａｎｙＺꎬＥｌｋａｙａｍＵ.Ｐｅｒｉｐａｒｔｕｍｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ.Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ
２０１６ꎬ１３３:１３９７￣１４０９.
(２０１８￣１１￣２２收稿)
ｍｙｏｐａｔｈｙ.ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ１０:４３７￣４４５.
ａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｐｅｒｉｐａｒｔｕｍｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ:
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