关键词：量子点；研究进展；应用前景
DOI：10.160/ki.37-1222/t.2016.23.220
0 引言
20世纪末，随着纳米科技的进步，诞生了一类新型荧光探针一量子点.与传统有机荧光探针相比表现出独特而优良的发光特性，在不到10年的时间里，这类探针在科学研究中得到了迅速的应用。由于量子点相比于传统的检测方法，其稳定性更好，灵敏度更高，因此，已被运用于癌症成像和检测，量子点免疫印迹，黄曲霉毒素免疫检测和生活饮用水中的痕量六价铬的检测，除此之外，在病原微生物和生物分子检测和生物学、兽医学中有广阔的应用前景。
1 量子点在癌症成像和检测方面的应用[1]
量子点由于其粒径小，灵敏度高，通过将量子点进行不同类型的功能化，形成的生物偶联的量子点可用于靶向标记生物组织样本，进行生物标志物的成像。特别是在免疫组织化学中使用的多色量子点探针，是上非常重要的应用。4种不同颜色波长的量子点可以对FFPE前列腺癌的病理组织切片进行多色染色。用图像处理软件分析CCD采集到的图像，通过分析不同颜色量子点的荧光强度，就可以得到对应的病理切片中不同的肿瘤标记物浓度。
2 量子点在免疫印迹中的应用进展[2]
量子点免疫印迹是一种新型检测技术。不仅拓宽了免疫印迹的应用范围，而且在定性定量检测方面运用更加广泛，适于高质量分析。
2.1 目标蛋白的定性检测
量子点运用于免疫印迹，与传统印迹相比较，最显著的区别就是量子点免疫印迹可以同时用于多种蛋白质的检测。运用量子点在同一检测器下有不同的发射波长而显示不同颜色，因此，当量子点与不同抗体结合时，就可以准确，快速的区别不同的抗体。该方法灵敏度高，可多重标记，光化学性能稳定，步骤简单，耗时短，能广泛应用于免疫印迹。
2.2 蛋白的定量分析
传统免疫印迹只能局限运用于半定量分析，但如果量子点运用于现代的免疫印迹技术中，由于量子点的荧光强度会因为量子点浓度的变化而在荧光仪的测定中呈线性变化，就可以对微量的蛋白质进行准确定量分析。在我的另一量子点实验中，已证明上述观点，且在Ornberg等人对量子点进行实际运用的实验中，也表明蛋白质由于结合了不同量的量子点，在测定中有不同的荧光强度。
3 在食品安全检测中量子点探针也有许多方面的应用。
量子点探针应用于粮油中黄曲霉毒素免疫检测的研究。。在许琳等人的研究中[3]表明，经过特殊处理的量子点可以和黄曲霉素特异性结合，并利用量子点在特定紫外灯下有明显的荧光，可以快速、简便地对粮油中的黄曲霉素进行检测，且灵敏度较高。除此之外，Cd Se 量子点荧光探针还可以检测生活饮用水中的痕量六价铬[4]。
4 量子点在病原微生物和生物分子检测中的应用也很广泛
近年来，随着量子点的制备和修饰技术的不断完善，使我们可以对量子点的各种物理性质进行较为准确的控制，而且由于不同粒径，不同结构，不同分散度的量子点拥有不同的性质[5]，因此，可以将不同性质的量子点与不同的蛋白质或基因进行结合，从而对病原微生物或特殊的生物进行高通量筛选。从这不难看出量子点在检验医学中的应用正在蓬勃发展，有广阔的应用前景。尽管量子点的应用已取得一定的进展，但是由于其有一定皮肤毒性，而且稳定性较差，在人体中代谢过程尚不明确，因此量子点新技术直接运用于人类的临床试验研究还需要一段时间的探索和发展。
5 量子点在生物学和中的应用前景。
量子点具有很高的荧光稳定性和荧光强度，而且随着近年来量子点与不同分子间连接技术的不断完善，量子点在生物学方面的应用前景也很广阔，它不但在某些方面明显优于现有荧光染料，而且为大量显色实验和医学诊断带来了新的思路和方法。除此之外，由于量子点的色彩多样性，在需要对多组分进行同时检测的实验中也有较好的运用。
。作为一类理想的荧光探针，可以为兽医学的研究提供新的方法和手段。我们不仅可以将其运用于病理组织标本的检测和疾病的诊断，还可以运用于兽药的残留检测[1]，通过特异性结合的方式使量子点与兽药分子结合，然后通过喂食或注射的方式使与量子点结合后的药物进入家畜体内，通过测定在不同时间段血液中或不同脏器内的荧光强度的变化来研究药物在动物体内的分布及代谢等情况 ，从而为兽医用药提供依据。而且在一定程度上还可以为量子点在人体内的实际运用提供一些参考。
6 总结
目前，量子点作为荧光标记物，在免疫荧光活体动物成像、蛋白质印迹、食物安全检测、水污染、生物传感器等方面都有应用，但其有毒性，杂质多，生物利用度低，偶联较困难，条件较多等也是一些急需解决的问题。尽管如此，量子点技术的发展仍然可以大大提高生物成像和检测的能力。
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关键词 鸭传染性浆膜炎；诊断；治疗
中图分类号 S858.32 文献标识码 B 文章编号 1007-5739（2013）20-0266-02
2013年7月以来，凤阳县不少养鸭户从外地购进鸭苗进行饲养，品种有肉鸭、番鸭、麻鸭等，每批数量在2 000只左右，饲喂至1～2周后开始发病，出现头颈歪斜、翅腿瘫软、共济失调、腹泻等现象。鸭发病率在10%左右，每天死亡几只到几十只不等。养鸭户把病、死鸭带至凤阳县畜牧兽医技术服务部，经病理解剖及实验室诊断，判定为鸭传染性浆膜炎。
1 病原
鸭传染性浆膜炎病原为鸭疫里默氏杆菌（RA）。鸭疫里默氏杆菌，属巴氏杆菌科里默氏杆菌属，G-，无芽孢，不能运动，有荚膜。单个、成双或呈短链状排列，大小为0.2～0.4 μm×1.0～5.0 μm，瑞氏染色呈两极浓染。鸭疫里默氏杆菌血清型复杂，目前国际上已确认有21个，各型之间无交叉反应，我国有13个血清型。该病原抵抗力不强，在室温条件下，在固体培养基上多数菌株存活3～4 d；4 ℃条件下，在肉汤培养物中存活2～3周；55 ℃条件下，12～16 h细菌全部失活。生化反应不恒定，多数菌株不发酵碳水化合物，但少数菌株对葡萄糖、果糖、麦芽糖、肌醇发酵，产酸不产气[1]；不产生吲哚和硫化氢；不还原盐；不能利用柠檬酸盐；M.R和V-P试验阴性；氧化酶和过氧化氢酶阳性。
2 流行病学
鸭传染性浆膜炎主要感染鸭，鸡、火鸡、鹅及部分野禽也容易感染。不同品种鸭死亡率、发病率差异较大，其中番鸭、樱桃谷鸭、北京鸭的死亡率和发病率较高。在自然情况下，1～8周龄尤其是2～3周龄雏鸭容易感病，在污染鸭群中，死亡率、感染率分别为5%～80%、90%以上。1周龄内和8周龄以上鸭不易感染发病，成年鸭可带菌而不显临床症状[2-3]。鸭传染性浆膜炎发生受外界因素影响明显，如育雏舍鸭养殖密度过大，管理不完善，卫生状况、空气湿度、空气质量不合格。另外，由于饲料搭配不合理，饲料配方中维生素、蛋白质、微量元素含量较低，饲养中出现的各种外界应激等均会促使该病的发生。该病主要经皮肤伤口或呼吸道感染，地面育雏也可因垫料粗硬、潮湿使雏鸭脚掌损伤而引起感染[4-5]。被细菌污染的空气是重要的传播途径，经蛋传递可能是远距离传播的主要原因。该病一年四季均可发生，春冬季多发。
3 临床症状
该病一般潜伏1～3 d甚至1周，但最急性病例常没有任何症状就发生死亡。急性病例病鸭嗜睡，精神沉郁，共济失调，缩颈，嘴拱地，行动迟缓，没有食欲或食欲废绝。鼻孔、两眼周围出现分泌物，粪便稀薄，黄绿色或绿色，部分雏鸭腹胀。死前有摇头、痉挛、背脖和伸腿呈角弓反张，抽搐而死[6]。病程1～2 d。而4～7周龄的雏鸭，病程1周以上，呈急性或慢性经过，表现为食欲减少，精神沉郁，肢软卧地，呈犬坐姿势，共济失调，有摇头、痉挛症状，呈仰卧姿态，部分鸭只头颈歪斜，转圈，后退行走，病鸭消瘦，呼吸困难，最后衰竭死亡。
4 病理变化
广泛性的纤维素性炎是鸭传染性浆膜炎的主要病理特征，最明显的是纤维素性肝周炎、纤维素性心包炎、纤维素性气囊炎。心包膜被覆着淡黄色或干酪样纤维素性渗出物，心包囊内充满淡黄色渗出液、黄色絮状物[7]。肝脏表面有灰黄色或灰白色纤维素性膜。气囊混浊增厚，气囊壁上有纤维素性渗出物。脾脏有时肿大，呈红灰色斑驳状，表面有纤维素性薄膜。脑膜及脑实质血管扩张、淤血。慢性病例肿胀出现在跗关节、胫跖关节，关节液增多[8-10]。少数输卵管内有干酪样渗出物。病鸭常出现脑膜血管及脑实质充血、脑膜炎等神经症状。
5 实验室诊断
5.1 涂片镜检
无菌采取脑、心包液或肝脏涂片，瑞氏染色，镜检，见两端浓染的小杆菌。
5.2 细菌的分离鉴定
无菌取脑、心包液或肝脏等病变组织，接种于巧克力琼脂平板或胰酶大豆琼脂平板，放在37 ℃条件下5%～10%二氧化碳培养箱培养24 h，可见直径1.0～1.5 mm、表面光滑、稍突起的圆形露珠样小菌落。取典型菌落以标准阳性血清做玻片凝集实验或荧光抗体染色进行鉴定。
5.3 荧光抗体法检查
无菌取肝、脾或脑组织触片，丙酮固定，用直接或间接免疫荧光抗体技术进行检测，可见组织触片中的菌体周边荧光着染，稍暗。细菌呈散在分布或成簇排列。
6 防治措施
6.1 疫苗接种
我国已研制出油佐剂灭活菌苗和氢氧化铝灭活菌苗，3～10日龄注射1次即可。由于该菌血清型较多，所以制苗时最好针对流行菌株的血清型制成自家灭活菌苗。
6.2 药物防治
可在饮水或饲料中添加如氟苯尼考、氨苄青霉素、丁胺卡那、头孢噻呋、林可霉素、喹诺酮类或磺胺二甲嘧啶等药物进行防治，能够有效控制病鸭的发病与死亡[11-12]。由于鸭疫巴氏杆菌易出现抗药性，为达到较好的防控效果，并防止其产生抗药性，药前应进行药敏试验，交替用药。
6.3 加强饲养管理
卫生状况、饲养管理水平对鸭传染性浆膜炎病的发生有明显影响。因此，应避免饲养密度过大，注意通风和防寒，使用柔软干燥的垫料，并勤换垫料。每周带鸭消毒2次，注意不要用刺激味太大的消毒药[13]。实行“全进全出”的饲养管理制度，出栏后彻底消毒，并空舍2～4周。发病鸭场要采取综合防疫措施，消除传染源，以控制病情的发展蔓延。
7 结语
7.1 与其他疾病的鉴别诊断
由于鸭传染性浆膜炎与鸭大肠杆菌病、鸭衣原体病极为相似，所以应注意与大肠杆菌病、鸭衣原体病相区别。
7.1.1 与大肠杆菌病的鉴别诊断。与鸭传染性浆膜炎病相似，大肠杆菌病出现肝周炎、心包炎、气囊炎。大肠杆菌病剖检时有特殊臭味，病鸭肝脏、心脏表面常附着干酪样渗出物，不易剥离，颜色较重，肝脏肿大呈铜绿色。鸭传染性浆膜炎病病鸭肝脏、心脏表面附着较薄的渗出物，颜色较淡，一般较湿润。鸭传染性浆膜炎病病鸭有神经症状，而大肠杆菌病没有。鸭疫里默氏菌在普通琼脂与麦康凯琼脂不生长，在血液琼脂平板上生长，不溶血。而大肠杆菌在麦康凯培养基上的菌落形态特征为鲜桃红色或微红色，菌落中心呈深桃红色，圆形，扁平，边缘整齐，表面光滑，湿润。
7.1.2 与鸭衣原体病的鉴别诊断。鸭衣原体病是由鹦鹉热衣原体引起的一种接触性传染病，病理变化表现为肝周炎、心包炎、气囊炎，与鸭传染性浆膜炎病的病变相似。鸭衣原体病粪便呈黄绿色水样，气味恶臭，而鸭传染性浆膜炎病病鸭常排白色黏稠样粪便。鸭传染性浆膜炎病病鸭表现头颈震颤、歪斜等，而鸭衣原体病不表现神经症状。
7.2 药物选择
对凤阳县发病的养鸭户，采集病料，进行分离培养，并做了药敏试验，发现氟苯尼考、头孢噻呋高敏，林可霉素、丁胺卡那中敏，环丙沙星、庆大霉素等不敏感。建议养殖户使用氟苯尼考，经回访大多养殖户的病鸭病情都得到控制。
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关键词 鸡曲霉菌病；临床症状；病理变化；诊断；防治
中图分类号 S858.31 文献标识码 B 文章编号 1007-5739（2013）14-0261-01
鸡曲霉菌病，由烟曲霉菌和黄曲霉菌引起，以侵害雏鸡呼吸器官为主，又称为真菌性肺炎。1～4周龄幼雏多呈急性暴发，发病率和病死率高；而成年鸡多为散发，呈慢性经过。该病的主要传染媒介是被曲霉菌污染的垫料和发霉的饲料。在适宜的湿度和温度下，曲霉菌大量繁殖。引起传播的主要途径是霉菌孢子被吸入经呼吸道而感染；发霉饲料亦可经消化道感染。该病严重危害幼雏，可造成较大经济损失。在临床实践中，笔者于2012年6月遇到怀宁县高河某养殖户饲养的一批4 000只肉鸡暴发急性曲霉菌病例，现将诊治情况报告如下。
1 发病情况
此批鸡采用地面垫稻壳育雏，用桐城饲料公司生产的肉鸡料饲喂。9 日龄前鸡群生长良好，从10日龄开始连续5 d出现死亡。第1天鸡群食欲和饮欲均正常，未见明显症状，突然死亡9只。第2天鸡群表现精神不振，出现呼吸道症状，死亡86只。第3～5天，呼吸道症状加重，伴有下痢等。鸡群发病后，先后使用环丙沙星、氟苯尼考等药物未见疗效，5 d内死亡438只。经过笔者诊治，鸡群病情得到有效缓解，进而平息。
2 诊断
2.1 临床诊断
病鸡表现精神沉郁，两翅下垂，离群独处，缩头呆立或闭目嗜睡；食欲减退或废绝，饮欲增加；常有下痢，粪便呈灰褐色，泄殖腔周围羽毛污染粪便；特征症状是呼吸困难，呼吸次数增加，喘气，伸颈昂头，张口呼吸，腹部和两翅伴随呼吸动作明显扇动，有时发出咯咯声，如将小鸡放于耳旁，可听到沙哑的水泡声响。少数病鸡，还从眼、鼻流出分泌物。病程3～5 d，明显症状后2 d麻痹死亡[1-2]。
2.2 病理剖检诊断
经剖检发现，发病部位主要位于肺脏、气囊等。肺脏出现分散或均匀分布的灰白色、黄白色或淡黄色的有弹性的霉菌结节，内有干酪样层状物质，大小不等（粟粒到小米粒或绿豆大小），被浸润带（暗红色）包围。气囊表面有坏死点，呈灰白色，气囊壁增厚、混浊，有的表面有炎性渗出物。口腔、喉头有较多浓稠的黏液；肝脏、肾脏、肌胃表面有出血点；肠系膜有黄灰色米粒大小结节且质硬。其他如皮下、肌肉、气管、支气管、神经系统也可能见到某些病变。病理组织学检查，也可见到肺、气囊及某些器官的霉菌结节病变，肉芽肿形成，多核巨细胞、淋巴细胞、异嗜细胞浸润灶[3-4]。
2.3 实验室镜检
取病肺或气囊上的霉菌结节病灶，置于载玻片上，加1～2滴生理盐水或少许15%～20%苛性钠，用针划破病料，镜检可见肺部结节中心有曲霉菌菌丝；病料接触空气后，可见到分生孢子柄和孢子。
2.4 类症鉴别
（1）传染性支气管炎。该病是由病毒引起的急性、高度接触性的呼吸道传染病。病毒为冠状病毒科。该病只有鸡发病，其他家禽均不感染；主要经呼吸道传染。病鸡表现呼吸时有啰音或喘鸣音，流泪、流鼻液，排米汤样白色粪便，产蛋鸡产畸形蛋。病理变化：气管内有水样或黏性透明的黄白色渗出物，黏膜增厚，呈灰白色；输卵管水肿，肾肿大，有尿酸盐沉积，但肺不形成曲霉菌病特征性肉芽肿结节。
（2）雏鸡白痢。该病是由鸡白痢沙门菌引起鸡的一种急性全身性传染病。主要特征是雏鸡白痢急性败血症经过，引起大量死亡。该病除呼吸道症状外，排石灰样白色粪便，同时肝、心、消化道也受侵害，但不形成曲霉菌病特征性同心圆肉芽肿结节[5-6]。
（3）霉菌性脑炎的病例，其神经症状要与雏鸡脑脊髓炎、雏鸡新城疫相区别。
3 治疗方法
一是立即将该批所垫稻壳全部清除干净，用20%石灰水进行消毒后，换上新垫料；同时用0.5%过氧乙酸带鸡消毒。二是全群鸡用制霉菌素拌料，剂量按每100只用45万U，每日2次，连用5 d。三是每日用1∶2 500硫酸铜溶液饮服，连用5 d。四是疏散部分鸡只，降低饲养密度，加强鸡舍通风换气。
4 体会
（1）经用上述措施进行防治，除少数重病雏鸡死亡外，轻症者症状逐渐消失，健雏不再发病，疫情平息。
（2）鸡曲霉菌病发生与使用发霉的垫料有关。本批鸡群饲养正逢梅雨季节，鸡舍内垫料潮湿和散落在垫料上饲料易发霉变，鸡吸入含孢子的空气后感染而引发该病。而梅雨季节高湿高温闷热的气候条件加剧了该病的发生发展过程。因此，在垫料管理上，禁止使用储存时间过长、发霉变质的垫料，使用前需在太阳下曝晒，要及时清除粪便和污染的垫草，以防止垫料发霉、发酵。逢梅雨季节要特别注意，有该病史的鸡场先清扫干净，用甲醛液薰蒸消毒和0.3%过氧乙酸消毒后，再进雏饲养。另外，可以采用药物拌料预防性治
疗措施[7]。
（3）抓好饲料的保管工作。库房要经常检查温、湿度，保持干燥通风，防止饲料霉变。饮水器每天要清洗消毒1次，饮水中添加消毒剂。
（4）要制定严格的卫生防疫制度，定期消毒，注意舍内通风换气，饲养密度要适宜。
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科学和医学亦然――一个新的领域或新的学科诞生之初，也往往是从幼稚混沌之中逐渐长大的。有人可能会说，那就是“不科学”。言外之意，这个筐里一个烂杏儿也没有。仔细想想，这种看法才是不科学的。《辞海》里说：科学是“关于自然、社会和思维的知识体系”。其中并没有说只有“正确的”知识体系才是科学。
因此，医学之初在懵懵懂懂中产生失误或谬误就不足为奇了。科学固然成就了健康，但失误以及谬误也往往导致了种种疾病，不妨称之为科学幼稚病。
高发的产褥热
18世纪，西方先进国家开始设立专门的产科医院，时尚而富有的产妇在临盆前纷纷从家中走进产科医院。有护士甚至医生助产，医护条件优越，焉能不去享受一回?
不过，没多久，一些人开始私下议论，似乎产科医院里得产褥热即败血症的产妇比在家中生产的更多，由此造成的死亡率反而较高。院方当然认为这种议论纯属胡说八道。然而，议论还是越来越多。究竟孰对孰错，莫衷一是。
奥地利首都维也纳有家产科医院，那里有位叫塞麦尔威斯的产科医生。1846年，塞麦尔威斯经过暗中统计，发现医院里2个产区的死亡率明显不同，第一产区比第二产区高出七八倍。仔细观察后，他发现，第一产区由医生助产，第二产区由护士助产，区别仅此而已。继而，他又注意到，护士们的工作比较单纯，就是接生：医生则不同，他们不仅要帮产妇接生，还要进行病理解剖。有时突然遇到产妇要生产，一些医生放下手术刀，直接就去接生了。可是，这一切又能说明什么呢?塞麦尔威斯百思不得其解。直到有一天，他灵机一动，恍然大悟：手!问题可能出在医生没有洗过的手上!
此后，塞麦尔威斯要求他管理的医护人员在接生之前，一定要用漂白粉水洗手，并以其浸泡所有的接生用具。奇迹发生了，产妇的死亡率由10％下降到1％。
原来，妇产科学建立初期，人们还不懂得在接生及任何手术前都应该消毒，以防止患者感染病原体。有些医护人员甚至认为化脓是伤口愈合的正常过程l因而，感染成了产妇和外科手术者的一道鬼门关!
可怜塞氏命运多舛，竟因“败坏了医院的声誉”被辞退。辗转流离到匈牙利后，他又因手术中割破手指患上败血症郁闷而死。不过死后不久，他就被誉为“产妇的救星”。
误治的肺结核
大科学家也有失手的时候。
德国细菌学家、1905年诺贝尔生理学或医学奖获得者科赫对医学微生物学做出了巨大贡献。他规范了细菌学研究的基本原则、方法和操作技术，先后分离出炭疽杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌、鼠疫杆菌、痢疾杆菌、破伤风杆菌、麻风杆菌等病原菌。1882年3月24日，科赫又分离出结核杆菌。当时，全世界有1／7的人患有肺结核，其中97％的成年患者医治无效，医学界对此也束手无策。
随后，令人兴奋的消息出现了。在10年于柏林举行的国际医学大会上，科赫冲动地宣布，他发现了治疗肺结核的药物结核菌素。鉴于科赫的威望，没有任何人提出疑问。肺结核患者都如久旱逢甘霖一般，争先恐后试用结核菌素。然而，实际效果令失所望，多数患者的病情非但没有好转，反而明显加重。最初，科赫没有公开结核菌素从何而来，后来追于公众的压力，才将其公开。此时人们才知道，它原来是从结核杆菌培养液中提取的，从没进行过临床试验。许多人认为自己受了骗。
随着科学的发展，人们后来才知道，结核菌素是结核杆菌代谢的产物，大量注射后会使结核病灶发生过敏炎症反应。科赫坚持认为，反应会促使结核杆菌死亡；更多的专业人士却认为，反应有害无益。据说，双方都有动物实验支持。但临床实验的结果却与科赫的观点相反：结核菌素非但没有任何治疗价值，反而会加重患者的病情，甚至加速其死亡。
现在，结核菌素仅用于结核病的临床和鉴别诊断、感染率调查以及兽医学。
尴尬之中，科赫只得远走印度和埃及，继续他的研究。不久，科赫又发现了霍乱弧菌。虽然结核菌素事件让科赫摔了一个大跟头，但其在医学上的重要地位毋庸置疑。不过，我们也应该认识到，科学家和任何学科一样，失误和谬误在所难免。
x射线病
15年，德国物理学家伦琴意外发现一种人所未知的新射线。当时，他对这种射线的特等也是一头雾水，故将其命名为x射线。
在发现x射线不久之后，全世界一度形成了研究和应用的热潮。可连伦琴自己都不甚了了的x射线，公众又怎能懂得其危害?
于是，人们在稀里糊涂中纷纷用x射线照射自己的骨头“留影”，以有这样一张“魔照”为荣。就连发明家爱迪生也曾经前去尝试。只不过，当时的拍照者和被拍照者全无任何防护概念，也没有采取任何防护措施。
更有甚者，4年后，奥地利人弗兰德居然发明了“无痛脱毛法”――通过大剂量x射线照射为妇女脱毛。那真是一种“绝妙”的美容术。多毛者或坐或卧。只要以射线对准欲脱毛处，听着X光机蜜蜂似的嗡嗡声，不大一会儿用手一抹，讨厌的黑毛立刻脱个干净。一位冰清玉洁容光焕发的美人便脱颖而出。这种“无痛脱毛法”一时成为时尚。达官贵妇、太太小姐竟相一试，纷纷把自己“脱”个精光。
然而，好景不长。稍后，为数不少的脱毛者皮肤增厚老化，色斑、皱纹也较常人多，其中出现皮肤感染、溃疡甚至罹患皮肤癌的人数也明显增多。。
人们这才知道：x射线并非闹着玩的，无防护的“”害人不浅。经过实验，研究人员发现100伦琴以上的过量x射线辐射会杀死大量白细胞、降低人体免疫力，从而引发种种疾病，是为X射线病。
维生素中毒症
从1912年日本生化学家铃木岛村和大岳从稻米壳中提取出第一种“维他命”开始，人们陆续发现了多种维生素。
现在，人们知道的维生素有14种，其中，脂溶性4种――维生素A、D、E、K，水溶性10种――维生素C、B1、B2、B6、B12、泛酸、烟酸、叶酸、生物素和胆碱。
维生素发现之初，大家都以为维生素既然是维持生命的营养素，自然多多益善。时至今日，仍有不少医生主张人们每天都应补充复合维生素。
其实不然。因为不少国家的研究人员都发现，很多人摄入大量狗肝后，会出现疲倦嗜睡、烦躁、腹痛甚至呕吐的情形，幼儿食用大量鸡肝后情况更严重。以上种种情况搞得人们莫名其妙。
而后有人联想到；。
最后经过科学家的研究，确认是肝脏中富含的维生素A导致食用者出现了中毒反应。原来北极熊需要进食大量鱼类，鱼类中富含维生素A，这意味着北极熊因此摄入了大量维生素A，维生素A很难被消化掉，绝大多数储存在其肝脏里。检测发现，每克北极熊肝脏中的维生素A含量高达1.3万～1.8万国际单位。成人每天服用5万单位以上的维生素A就会中“招0食用半斤北极熊肝，即相当于摄入超出人体承受能力五六十倍的维生素A，岂能不中毒?
因此，《美军野外生存手册》里明确规定：“不得食用北极熊、海豹的肝脏。”
不仅摄入过量维生素A会中毒，其他维生素如果摄入过量也会引起中毒症。
不可避免的科学幼稚病
[关键词] 胆汁酸类成分；熊胆；药性预测；药性组合
熊胆是一味常用的历史悠久的中药，为熊科动物黑熊或棕熊的干燥胆囊。其药性苦、寒，主入肝、胆、心经。具有清热解毒，息风止痉，清肝明目之功。。中药熊胆的应用始见于《新修本草》，在《唐本草》中被列为上品，历代医书，如《急备千金要方》、《太平圣惠方》、《本草纲目》、《本草求源》等对其均有记载。熊胆广泛用于黄疸、霍乱、痢疾、蓄血、癫狂、血淋、小儿疳积、虫积腹痛、小儿惊痫、目赤翳障、喉痹、乳蛾、耳鼻生疮、痔疮、无名肿毒、疔毒恶疮等内科、外科、儿科、耳鼻喉科等各科疾病的组方中，为中国临床常用的名贵药材之一[2]。
杀熊取胆是早期获得熊胆药材的方法。目前用于临床的熊胆主要是人工养殖黑熊的胆汁经干燥而制成的熊胆粉，以及从动物胆汁中提取的熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸等提取物[3]。
从20世纪50年代起，就有学者提出了可以用人工合成的方法来解决熊胆药材稀缺的问题，以满足临床的要求。目前临床上已用人工合成的胆汁酸类成分，如熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸等来代替天然熊胆粉或引流熊胆粉使用。但是，有学者指出人工合成的胆汁酸类成分的药理作用并不足以代替熊胆粉的功效[2]。此外，对于是否可用熊去氧胆酸或猪去氧胆酸等成分来代替熊胆，从中医角度也无明确结论。本文通过预测熊胆所含主要胆汁酸类成分的药性，从药性理论角度上分析熊胆替代方案的合理性与局限性。
1 数据与方法
1.1 熊胆药性：熊胆药性参考《新修本草》[4]、《得配本草》[5]、《本草纲目》[6]、《玉楸药解释义》[7]、《中药学》[8]中相关记载进行梳理和总结。
熊胆中主要胆汁酸类成分及药理作用：采用“中国期刊全文数据库”（CNKI）检索，总结了1980年以来国内公开发表的有关熊胆中含有的主要胆汁酸类成分及其药理作用和副作用的相关文献。
1.2 熊胆中的主要胆汁酸类成分的药性预测方法 中药的药性与其功效是一个整体，前者重在说明中药的作用性质、趋向和途径，后者重在说明中药对人体的调节作用结果。。因此，利用数据挖掘的方法建立药性预测模型也是明确中药有效成分之药性的重要方法[9]。
本实验室已有的中药药性与药理作用数据库中包括373味中药的24个药性指标和34个药理作用指标。本文运用数据挖掘分类功能中的决策树方法，对数据库中已有的数据进行处理，建立了20个药性预测的决策树模型。在建模的过程中，调节最小叶节点数，控制模型的规模。并运用十折交叉验证评价了模型的正确性。模型建立的具体方法详见论文“药性预测平台的建立” [10]。然后，根据熊胆中含有的主要胆汁酸类成分的药理作用，分别预测其药性，再从药性理论角度探讨各胆汁酸类成分取代熊胆是否具有合理性。
2 结果
2.1 熊胆的药性 中药熊胆的使用历史悠久，历代许多医学典籍中都有关于熊胆药性的描述。唐代《新修本草》记载，熊胆“味苦，寒，无毒。”明代《本草纲目》记载，熊胆“苦入心、寒胜热，手少阴、厥阴、足阳明经药也。”清代《得配本草》记载，熊胆“苦，寒。入手少阴、厥阴经。”清代《玉楸药解释义》记载，熊胆“味苦，性寒，入手少阴心、足少阳胆、足厥阴肝经。”《中药学》中描述，熊胆“苦，寒。归肝、胆、心经。”可见，历代医家对熊胆的药性并无很大争议。现代认为，熊胆味苦，性寒，主归心、肝、胆经。
2.2 熊胆中所含的主要化学成分 熊胆中的化学成分主要包括胆汁酸类、胆固醇类、胆色素类、氨基酸类和微量元素等。其中胆汁酸类成分中含量最高的为结合型胆汁酸类成分牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸。熊胆中化学成分含量见表1[11-12]，其中牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸含量之和，以及熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸含量之和常常作为熊胆质量评价的指标。
此外，熊胆中还含有少量的胆酸、去氧胆酸和猪去氧胆酸等胆汁酸类成分；以及胆黄素、胆褐素、胆绿素、胆固醇、氨基酸、微量元素等非胆汁酸类成分[13]。卫生部19年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准规定熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的总量不得少于30.0%；含牛磺熊去氧胆酸不得少于23.0%[14]。。
2.3 熊胆中主要胆汁酸类成分的主要药理作用 ；保肝、利胆、降血脂[15]；抗病毒[16]；抗炎[17]；免疫促进[18]；抗氧化[18]；镇静[19]；降血糖[19]；镇痛[20]；抗肿瘤[21]；心脏抑制[22]；降血压[23]；促进消化[24]；解毒[25]等药理作用。
牛磺熊去氧胆酸主要具有镇痛[20]；镇静、抑制肠平滑肌[23]；保肝、利胆[26]；抗氧化[27]；镇咳、祛痰[28]；抗菌、抗炎[29]；促进消化[30]；抗缺氧[31]；抑制细胞凋亡[32]；降血脂[33]等药理作用。
鹅去氧胆酸主要具有镇静、抑制肠平滑肌[24]；解毒[25]；解热、抗炎[34]；免疫调节[35]；镇咳、祛痰、平喘、松弛支气管平滑肌[36]；抗菌[37]；降血压[38]；利胆、抗动脉粥样硬化[39]；诱导肝细胞凋亡及肝脏毒性[39]；抑制肝脏胆汁淤积[40]；促进消化[41]；降血脂[42]等药理作用。
牛磺鹅去氧胆酸主要具有抗缺氧[31]；抗炎[43]；免疫调节[44]；解热、镇痛[45]；镇咳、平喘、祛痰、松弛气管平滑肌[46]；抗菌[47]；抗氧化[48]；促进消化[48]；对细胞凋亡的影响[49]等药理作用。
猪去氧胆酸主要具有保肝、利胆、降血脂[50]；抗炎、解热[50]；抗菌[51]；杀[52]；抗病毒[53]；镇咳[54]；抗缺氧[55]；抗肿瘤[56]；强心[57]等药理作用。
胆酸主要具有降血压（胆酸盐）[22]；抗过敏[25]；解毒[25]；杀[30]；强心[50]；抗菌[51]；抗炎[57]；抗病毒[58]；利胆、兴奋胃肠平滑肌[59]；解热[60]；镇静、抑制肠平滑肌[61]；镇咳、祛痰、平喘、松弛支气管平滑肌[62]等药理作用。
去氧胆酸主要具有保肝（亦有肝毒性）[25]；镇痛[25]；抗过敏[25]；降血压[50]；心脏抑制[50]；镇咳、祛痰[50]；抗菌[51]；解热[57]；抗炎[57]；镇静[61]；杀[61]；抗病毒[63]；利胆、兴奋胃肠平滑肌[]；对部分肿瘤细胞的抑制（如胆管癌）及促进（如结肠癌）[65]等药理作用。
2.4 对胆汁酸类成分药性预测的结果 根据熊胆中主要胆汁酸类成分的药理作用，预测其药性，结果见表2。表2中各预测结果的准确性分别为药性预测平台中各药性模型的预测准确性，具体准确率的验证方法详见文献“药性预测平台的建立” [10]。
3 讨论
3.1 用于药性预测的药理作用的层次性和冗余性 本文在预测胆汁酸类成分的药理活性时选择了一些具有概括性的药理作用指标。。模型运用了数据挖掘分类功能中的决策树方法，研究预测中药药性理论中四性，五味，归经。数据预处理主要解决数据中阳性样本与阴性样本的分布不均匀问题。建模的过程中，调节最小叶节点数，控制模型的规模。因此，数据库中所收集的药理作用指标必须具有一定的概括性，能涵盖大部分目前已有研究的中药化学成分所具有的药理活性，同时又要将不同的药理作用类型和趋势区分开来。如果所选择的药理作用指标过于具体，例如将“抗菌”改为“抑制金黄色葡萄球菌”等药理作用，则会使模型中的药理做用指标过多，不能简洁准确的预测出相应的药性；但是如果药理作用指标选取过于笼统，例如将“抗菌”改为“抗病原微生物”，则无法将抗菌和抗病毒等不同的药理作用区分开来。
有少量胆汁酸类成分药理作用并未涵盖在预测模型的药理作用指标中，例如鹅去氧胆酸持续服用会升高肝脏谷丙转氨酶的水平，对肝脏有一定的损伤作用，但是由于建立模型所选取的药理指标中没有相应的指标，因此其“导致肝细胞凋亡及肝脏毒性”的药理作用并未在实际预测中使用。此外，其“抑制肝脏胆汁淤积”作用，在实际预测中将其归为“保肝”作用。又如，牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸均具有抑制细胞凋亡的作用，但是因为建立模型所选取的药理指标中没有相应的指标，因此此药理作用并未在实际预测中使用。此外，“抗过敏”作用也未在药性预测中实际使用，而“杀”作用则将其归为“抗生育”作用。这些药理作用未涵盖在模型指标中，是因为其并不能明显反映化合物的药性特征，对药性预测的贡献不大，因此并不将其作为用于化合物药性预测的药理指标。
3.2 胆汁酸类成分药性的加和性 熊胆味苦，性寒，主入心、肝、胆经。熊胆中主含牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，前两者为后两者与牛磺酸的结合产物。。四者皆为苦寒之品，主入肝、心经，兼入胆经，清心、肝之实热，这4种成分药性的加和基本反映了中药熊胆的药性。
无论是在天然熊胆还是在引流熊胆中，熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸的含量分别略高于鹅去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸的含量，见表2。因为鹅去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸对肝脏均有一定的损伤作用，而熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸均有一定的抗细胞凋亡的作用。熊去氧胆酸虽药性苦寒但有一定甘味。甘味能补、能和、能缓，使熊去氧胆酸在苦寒清热的同时带有一定的补益之功，且其主入肝经，合熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸的保肝和抗细胞凋亡作用，可以缓和鹅去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸对肝脏的伤害，保留苦寒清热之功。
熊胆中的主要成分之一――鹅去氧胆酸主入胆经，见表2。此外熊胆中还含有少量的胆酸、去氧胆酸。三者同样均为苦寒之品，皆主入心、胆经，在清心火的同时引药入胆，除肝胆实火。此外表2所示，各胆汁酸类成分均入心经，皆能清心火而镇痉、抗惊厥，共奏清热解毒、息风止痉之功效。这几种成分中含量最少的为猪去氧胆酸。由于其含量过低，除苦寒之性较胜外在归经上并未反映中药熊胆的特征。
因此，几种胆汁酸类成分药性的加和涵盖了中药熊胆的主要药性，味苦、性寒、归心、肝、胆经。其中4种主要成分熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸的药性反映了中药熊胆药性的主要特征。
3.3 胆汁酸类成分药性的继承性 几种胆汁酸类成分均保留了熊胆的苦寒之性，除猪去氧胆酸外皆归心经，继承了熊胆清热、息风止痉的作用。在熊胆的主要成分中，熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，含量约占35%左右，皆归肝经，继承了熊胆清肝火的作用，且熊去氧胆酸具有显著的清肝明目之功。熊胆中的成分鹅去氧胆酸、胆酸和去氧胆酸，含量约占18%左右，均入胆经，继承了熊胆利胆降压之功。几种胆汁酸共同保留并体现了熊胆的清热解毒、息风止痉、清肝明目之性。
3.4 胆汁酸类成分药性的涌现性 然而这些胆汁酸类成分与熊胆在药性上仍然存在一定差异。除熊去氧胆酸外，其余几种胆酸均归肺经，这可能与它们镇咳、祛痰、平喘的作用有关；且它们皆归膀胱经，可能与它们抗菌、解热的作用有关。牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、胆酸和去氧胆酸都具有辛味，可能与它们的降低胆固醇和对肠道的刺激作用有关；胆酸和去氧胆酸都有淡味，与它们较强的解热、抗惊厥和杀的作用有关。熊去氧胆酸具甘味，可能与其广谱抗细胞凋亡的作用有关[10]。
熊胆中主要胆汁酸类成分在药性上虽然基本继承了熊胆所具有的主要药性，但是相比之下同样存在着一定的不足。熊胆中除了胆汁酸类成分外还具有胆色素、氨基酸等成分，其含量虽然较少，但也发挥了一定的药理作用。例如，胆红素有很强的清除自由基抗氧化的作用，这在一定程度上也增加了熊胆的苦寒之性，因此熊胆较这些胆酸类成分苦寒之性更盛，更具清热解毒之功。
4 结论
熊胆中的主要胆汁酸类成分和熊胆的药性均有相似之处，但又存在差异。各胆汁酸类成分均能发挥熊胆的部分作用，且其药性基本继承了熊胆的主要药性，但是在某些药理作用上并未达到熊胆的药理作用强度，同时亦不具有熊胆的抗溃疡、止泻、促进微循环等药理作用。所以它们单独或配合使用并不能完全取代熊胆。。
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Analysis on replacement of traditional Chinese medicine bear bile with
bile acids based on drug properties
YUAN Bin， REN Ying-long， MA Li， GU Hao， WANG Yun*， QIAO Yan-jiang*
（Research Center of Traditional Chinese Medicine Information Engineering，
Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）
[Abstract] Objective： To discuss the rationality of the clinical replacement of traditional Chinese medicine （TCM） bear bile with bile acid constituents， and analyze the difference between these constituents and bear bile in drug properties. Method： Summarizing the drug properties of bear bile by reference to medical literatures for drug properties of TCM bear bile and Science of Traditional Chinese Medicine （China Press of Traditional Chinese Medicine， 2007）. Analyzing and summarizing the pharmacological effects of main bile acid constituents according to relevant literatures for studies on pharmacological effects of main bile acid constituents in CNKI database. Predicating the drug properties of these bile acid constituents by using the drug property predication model established by the study group according the pharmacological effects of main bile acid constituents in the paper， and compare the prediction results with the drug properties of bear bile. Result： Bile acid constituents in bear bile were mostly cold in property， bitter in taste， and the combination of their drug properties could reflect the combined drug properties of bear bile. Conclusion： All of these bile acid constituents in bear bile could show part of effects of bear bile. Attention shall be given to regulate the medication scheme in clinical application according to actual conditions.
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