替米沙坦顶喷流化床制粒工艺的风险管理策略--采用响应面法实验设

替米沙坦顶喷流化床制粒工艺的风险管理策略

——采用响应面法实验设计形成的控制策略

赵炎信1,2，王东凯1

（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 深圳市药欣生物科技有限公司，广东 深圳 518057）

摘要：目的 使用质量源于设计的概念（QbD）为制备可预测质量和性能稳定替米沙坦片提供稳健性的流化床工艺作为此风险管理研究的主要目标。方法 通过风险评估工具，基于定性矩阵分析的初始风险评估（IRMA）和定量失效模型效率分析（FMEA）对潜在影响过程/成品关键质量属性(IP/DP CQAs)的风险进行识别和排序。根椐前期的认识和初步实验数据，通过响应面法实验设计和多变量数据分析开发的设计空间进一步细化和识别关键工艺参数，精确确定个体变量和相互作用的重要性。结果 优化后的流化床工艺参数分别为：喷速12 g·min-1，风量35 m3·h-1，雾化压力1.58 bar。结论 经优化的工艺过程与工艺参数，可得到耐用和稳健的替米沙坦顶喷流化床制备工艺。

关键词：药剂学；顶喷流化床制备工艺；定性矩阵分析；定量失效模型效率分析；响应面法；替米沙坦；Design-expert软件 中图分类号：R94 文献标志码：A

替米沙坦片最早于1998年在欧洲上市，原研公司为Boehringer Ingelheim，2000年获美国批准上市，BCS分类为II类药物。为提高其体外溶出度和减少批间差异，多采用固体分散体流化床工艺技术。该工艺可使药物颗粒高度分散，其溶出度、含量均匀性、流动性、可压性都得到提高。

本文中运用风险评估工具，对顶喷流化床制粒工艺进行深入研究，深入了解流化床制粒工艺关键风险，最终形成顶喷流化床制粒风险控制策略，应用此控制策略可得到质量可控和质量稳定的产品。风险评估可应用到各个工艺中，只有对工艺风险充分的了解和研究，才能有效避免产品工艺放大失败的情况[1]。

1 仪器与材料

JJ5000电子天平（常熟市双杰测试仪器厂），WBF-2G多功能流化床（重庆英格造粒包衣技术有限公司），GL-3250C磁力搅拌器(海林市其林贝尔仪器制造)，SYH-5三维运动混合机（江阴嘉源药化设备有限公司），HBD-30料斗混合机（创志机电科技发展（江苏）股份有限公司），ZPS-008旋转压片机（上海天祥健台制药机械有限公司），Mastersizzer3000激光粒度检测仪（Malvern Panalytical公司），YD-35智能片剂硬度仪（天津天大天发科技有限公司）。

替米沙坦（威特(湖南)药业有限公司），葡甲胺（MERCK & CO., INC.），氢氧化钠（四川金

收稿日期: 2019-04-11

作者简介: 赵炎信(1988-), 男(汉族), 广东江门人, 本科, 主要从事药剂学研究与开发, Tel. 13427468130, E-mail 408132842@qq.com。

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山制药有限公司），聚维酮（ISP Technologies，Inc），甘露醇、山梨醇（广西南宁化学制药有限责任公司），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）。

2 方法与结果

2.1 通过矩阵分析关键工艺变量对CQAs的影响的风险识别

基于先前的考察和初始实验，在矩阵分析中将变量定性地排序（影响分为低、中、高），结果见表1、2。结果流化床工艺风险排序最高。为了更好地理解这个工艺流程和制定一个合适的控制策略，可使用实验设计（DoE）评估排名较高的变量。

Table 1 Initial qualitative risk analysis of critical process parameters(CPPs) based on matrix analysis and its effect on critical quality attributes (CQAs) in process

表1 关键工艺参数基于矩阵分析的初始定性风险分析对工艺过程中的关键质量属性（CQAs）的影响 In process CQAs Appearance Loss on drying

Flow properties Blend uniformity Assay

Fluidized bed process

H H H H H

Sieving M L M M L

Blending

L L L M L

Tabletting

M L L L L

Table 2 Initial qualitative risk analysis of critical process parameters(CPPs) based on matrix analysis and its effect on critical quality attributes (CQAs) in finished product

表2 关键工艺参数基于矩阵分析的初始定性风险分析对成品的关键质量属性（CQAs）的影响 Product CQAs Appearance

Dissolution Assay

Content uniformity Impurities

Fluidized bed process

H H H H H

Sieving M M L M L

Blending

L M L M L

Tabletting

M M L L L

Notes: H—Risks are unacceptable and further investigation is needed to reduce them; M—Risk is acceptable and may require further investigation to reduce risk; L—Widely accepted risks, no further investigation is required

2.2 通过失效模型分析风险评估

在替米沙坦片的制备工艺中，流化床制粒工艺是高风险的最关键步骤，其对一个或多个工艺过程和成品CQAs影响明显。如喷液速度：较高液体流量将产生较大的液滴和导致颗粒过大；雾化压力：较高的压力将产生较细的液滴，导致较小的颗粒；流化空气流量：较高的空气流量将引起磨损和快速蒸发，产生较小的颗粒和细粉[2]。适当的空气流动应使流化效果更好而不引起堵塞过滤器现象，空气流动可影响工艺的收率。

风险包括危害的严重程度、风险发生的可能性和对风险的检测能力[2-3]。因此失效模型效果分析的风险优先数中作为风险管理的结果对风险水平进行定量评估[1]。如表3总结所示，流化床制粒工艺为关键工艺步骤，风险优先数为54，因此应优先对此工艺进行风险评估。

第6期 赵炎信等：替米沙坦顶喷流化床制粒工艺的风险管理策略：采用响应面法实验设计形成的控制策略 237

Table 3 Effect of quantitative failure model effect analysis of CPPs on CQAs of In-processe or finished product

表3 关键工艺参数的定量失效模型效果分析对过程中或成品关键质量属性的影响

Process

CPPs Atomization pressure Liquid

Fluidized bed granulation

spraying speed Fluidizing air flow Product temperature Blend speed Blend time Pressing speed

Excessive inlet temperature / product temperature /outlet temperature

Blending

Excessive speed Excessive time

Excessive pressing speed

Excessive material revolution can affect disintegration and dissolution

The weight variation not meet the requirements, which will affect the content uniformity, but for this process,

Tabletting

Pressure

Excessive hardness

the particles coating will reduce this situation. It will affect the time limit of disintegration, and may also affect the dissolution in vitro

Process

CPPs Atomization pressure

Fluidized bed granulation

Liquid spraying speed Fluidizing air flow Product temperature

Blending Tabletting

Blend speed Blend time Pressing speed Pressure

Severity(S)

2

Probabilty(O)

2

Detectability(D)

3

Risk priority No. (RPN=S×O×D)

12

Total RPN

Excessive air flow Excessive spraying speed

Failure mode

Lowwer pressure

uniformity

Excessive particles of the product will affect the disintegration time limit and the in vitro dissolution Intensify particle collision and evaporation to produce fine powder, affecting process efficiency (yield) May increase the rate of drug degradation, affecting related substances

Justification of failure mode

Uneven distribution of drug solution will affect content

3 3 3 27

54

3 3 1 9

1 2 2 3 3

2 2 2 3 3

3 1 1 1 1

6 4 4 9 9

8 18

Note: Severity is a possible consequence of measuring damage to quality. It is divided into three levels: minor impact, major impact and critical impact. They are scored 1 point, 2 points, and 3 points respectively. Probabilty refers to: the possibility of damage to quality is divided into three levels: very unlikely, remote possibility and occasional occurrence. They are scored 1 point, 2 points, and 3 points respectively; Detectability is the existence of hazard can be discovered or determined. Or the harm to the quality, divided into three levels of high, medium and low/no, they score 1 point, 2 points, 3 points respectively

2.3 通过生成基于空间设计和多变量数据分析的DoE进行风险评估

基于定性的矩阵分析和定量的失效模型效率分析，流化床工艺具有较高的风险优先级。

238 中国药剂学杂志 第17卷

根据早期的实验发现，关键工艺变量的水平如超过设定的水平范围容易发生失败，在实际情况下CCD比BBD（Box–Behnken design）能更好的拟合因素与响应值的曲面相关性，但基于早期的实验结果，发现关键工艺变量的水平如超过设定的水平范围容易发生失败，响应值不容易达到接受标准。因此，选择BBD的风险评估实验设计。因素水平喷速、风量、雾化压的取值范围也是根据失败实验的结果来确定的。

通过使用响应面法来分析关键工艺参数对产品质量的影响，即三水平的BBD（Box–Behnken design）实验设计，用于建立设计空间，通过及时测量关键工艺参数来分析和控制制备过程[2]。表4为考察的因素水平与接受校准，表5为二次方程模型的BBD实验设计以及实验所得的实验结果，对所得实验结果进一步分析可得出各关键工艺参数对产品质量影响的关系[4]。

Table 4 Factors and responses 表4 考察因素水平与接受标准 Factors

Levels

A qm(spray rate) / (g·min-1)

-1 0 1

3 7.5 12

B

qV (fluidization air flow) / (m3·h-1)

35.0 55.0 75.0

C p(atomization pressure) /bar

1 2 3

400–450

88–95

d90/ µm

Yield / %

Responses and acceptable range

Table 5 BBD experimental design and results of quadratic equation model

表5 二次方程模型的BBD实验设计与结果

Run 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

qm(spray rate) / (g·min-1) 3.0 3.0 12.0 7.5 7.5 12.0 12.0 7.5 7.5 3.0 12.0 3.0 3.0 7.5 7.5 12.0 7.5

qV (fluidization air flow) / (m3·h-1)

75.0 75.0 35.0 75.0 55.0 55.0 35.0 35.0 55.0 35.0 75.0 55.0 35.0 55.0 55.0 75.0 55.0

p(atomization pressure) / bar

3 1 3 2 2 2 1 2 3 1 3 2 3 1 2 1 2

d90 / µm 356 406 505 422 443 463 582 4 403 384 456 397 402 433 429 476 432

Yield / % 86 88 96 91 93 94 97 95 92 97 94 96 93 94 90 95

OD 0.00 0.20 0.78 0.37 0.51 0.60 1.00 0.70 0.38 0.56 0.36 0.45 0.56 0.49 0.53 0.45 0.58

第6期 赵炎信等：替米沙坦顶喷流化床制粒工艺的风险管理策略：采用响应面法实验设计形成的控制策略 239

图1为一个自变量与另一个自变量之间的二维响应面图，并明确显示了可接受的范围和失败的边缘。

A B

A—The 2D response surface diagram of the response d90 with the factor spray rate and fluidization air flow. B—The 2D response surface diagram of the response yield with the factor spray rate and fluidization air flow

Fig. 1 2D response surface diagram of variables and independent variables

图1 变量与自变量的二维响应面图

根据BBD试验拟选取喷速（A）、风量（B）和雾化压力（C）作为影响因素，以粒径分布和收率的总评归一值（OD）为评价指标，根据Hassan公式di=（Yi -Ymin)/(Ymax-Ymin）对各指标进行均一化处理[5]。其中，Yi为实测值，Ymin和Ymax分别指每一指标在不同试验中测得的最小值和最大值。OD=(d1+ d2+ d3+ …dk)/k（k为指标数）。

利用Design Expert以归一值OD为因变量对各因素进行二次多元回归拟合，得到总评归一值（OD）对喷速（A）、风量（B）和雾化压力（C）的二项多次回归模型方程为：OD=0.52+ 0.14A-0.22B-6.2×10-2C-7.8×10-3AB-1.2×10-2AC-8.7×10-3BC+1.6×10-2A2+2.7×10-2B2-7.9×10-2C2。根据表6的拟合结果，AC、BC、BC、A2、B2、C2的P值均大于0.1，表明在模型中对响应值影响不显著。因此，消除不显著参数后，OD为因变量的回归模型方程为：

OD=0.52+0.14A-0.22B-6.2×10-2C。

根据表6的方差分析结果，此模型P值为0.000 7<0.05，说明此模型具有显著性，可作为评价此次实验设计的模型。其中失拟值Lack of Fit的P值为0.157 5>0.05，说明失拟效果不显著，模型拟合度较高。可作为预测自变量对因变量(OD)的模型。自变量与因变量的三维响应图见图2，结果表明两者具有明显的线性关系。

240 中国药剂学杂志 第17卷

Table 6 Quadratic equation model significance test（OD）

表6 二次方程模型显著性检验（OD）

Source Model A B C AB AC BC A2 B2 C2 Residual Lack of Fit Pure Error Cor Total R-Squared

Sum of Squares 0.75 0.20 0.50 3.9×10-2 4.1×10-4 1.209×10-3 6.088×10-4 6.500×10-4 1.887×10-3 1.7×10-2 3.7×10-2 3.5×10-2 2.452×10-3 0.79 0.953 2

df 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 7 5 2 16

Mean Square 8.4×10-2 0.20 0.50 3.9×10-2 4.1×10-4 1.209×10-3 6.088×10-4 6.500×10-4 1.887×10-3 1.7×10-2 5.286×10-3 6.911×10-3 1.226×10-3

F Value 15.86 37. 93.74 7.38 0.093

0.23 0.12 0.12 0.36 3.18

5.

0.157 5b

p-value Prob >F

0.000 7a 0.000 5a < 0.000 1a 0.029 9a 0.769 8b 0.7 1b 0.744 3b 0.736 2b 0.569 0b 0.118 0b

Notes: a—Significant; b—Not significant

A—3D response surface diagram of response with the factors of fluidization air flow and spray rate; B—3D response surface diagram of response with the factors of spray rate and atomization pressure; C—3D response surface diagram of response with the factors of fluidization air flow and atomization pressure

Fig. 2 3D response surface diagram of response (OD) with the factors of fluidization air flow, spray rate and atomization pressure

图2 风量、喷速和雾化压力因素与响应值（OD）的三维响应图

在通过ANOVA分析实验数据并获得最终方程之后，使用Design Expert软件中的“数值优化”选项选择每个因子和响应的期望目标。搜索目标从随机起点开始，然后按照表4中提到的目标与可接受范围，从设计空间中的几个点开始搜索即可提高找到“最佳”局部最大值的机会[2]。表7中给出10个起点默认值，通过在等值线图上叠加或叠加关键响应等值线，在Design Expert软件中通过“图形优化选项”直观地搜索最佳方案。根据表7的Desirability值，其Desirability值越大表明响应值的实际结果与预测结果一致的可能性越大，因此，选定最大的Desirability值的组合作为最佳组合。即第1个组合为最佳工艺参数组合，喷速为12.0 g·min-1，风量为35.0 m3·h-1，雾

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化压力为1.58 bar。

Table 7 \"Numerical optimization\" constraints and 10 possible solution combinations

表7 “数值优化”约束条件和10个可能的解决方案组合

Number 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

qm(sprayrate) / (g·min-1) 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0

qV (fluidization air flow) / (m3·h-1)

35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0

p(atomization pressure) / bar

OD 0.951 0.951 0.951 0.951 0.951 0.951 0.951 0.950 0.950 0.950

Desirability 0.951 0.951 0.951 0.951 0.951 0.951 0.951 0.950 0.950 0.950

1.58

1.58 1.57 1.59 1.56 1.56 1.54 1.52 1. 1.51

2.4 优化验证试验

以OD值对最佳工艺进行预测，通过优化所得工艺参数进行验证试验。根据优化结果，使用表7中第1组工艺参数制备替米沙坦片，测定最终结果的OD值为0.940，其预测OD值为0.951，相比于预测值，偏差率为-1.2%，表明验证结果与模型预测值基本一致，优化结果可靠。

3 讨论

a. 基于定性初始风险识别的矩阵分析和定量风险的失效模型效率分析，影响工艺过程和成品的关键质量参数风险程度最高是流化床工艺。即流化床制粒工艺是影响替米沙坦片质量的关键工艺。

b. 对流化床制粒工艺参数进行空间设计和多变量数据分析的DoE设计，确定流化床制粒工艺各关键工艺因素对产品质量影响的关系，如喷速、风量、雾化压力均影响颗粒的粒径分布，其中喷速与风量影响最显著，而风量影响收率最显著。通过优化设计空间，从而获得稳健耐用的设计空间，基于稳健的设计空间，可得到质量稳定的产品。 参考文献:

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Assessing different models for design andcontrol[J]. Plos One，2017, 12(6): 4-20.

[5] 蒋万浪. Box-Behnken 设计优化熟三七皂苷类成分提取工艺[J]. 中草药, 2016, 39(8): 1827-1828.

Riskmanagement strategy of top spraying fluidized bed granulation process of telmisartan: Control strategy formed by experimental design of response surface method

ZHAO Yanxin1,2，WANG Dongkai1

(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. Shenzhen Pharmacin Co., Ltd., Shenzhen 518057, China)

Abstract: Objective To provide a robust fluidized bed process for predictable quality and stable performance of telmisartan tablets, the concept of QbD is used as the main objective of this risk management study. Methods Risk assessment tools: qualitative risk assessment based on qualitative matrix analysis (IRMA) and quantitative failure model efficiency analysis (FMEA) to identify the potential impact of in process/finished product critical quality attributes (IP/DP CQAs) and sorting. Based on previous understanding and preliminary experimental data, the design space developed by response surface methodology experiment design and multivariate data analysis was further refined and identified to identify critical process parameters, and the importance of individual variables and interactions was accurately determined. Results The optimized parameters of the fluidized bed were spray rate at 12 g·min-1, air volume of 35 m3·h-1, atomization pressure at 1.58 bar. Finally, a risk control strategy for the top spraying fluidized bed process of telmisartan was obtained. Conclusion With the optimized process and process parameters, a durable and robust top fluidized bed process for telmisartan can be obtained.

Key words: Pharmaceutics; top spray fluidized bed process; qualitative matrix analysis; quantitative failure model efficiency analysis; response surface method; telmisartan; Design-expert

（本篇责任编辑：赵桂芝）