线粒体异常与卵巢功能不全的相关性研究

远高于核DNA突变率。目前线粒体DNA中超过250个致病性 变体和超过300个核基因的突变已经被证明是导致线粒体疾

是指40岁之前月经正常,因卵巢功能衰竭或者不全而出现的 持续性闭经等症状，直接影响患者生育，增加患者流产率和胎 儿染色体畸变率，是卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)的 早期阶段⑴。目前认为,P0I具体发病原因涉及多个方面，但

大部分患者的病因仍不确定。据报道⑵，非由化疗或放疗引起

病的重要因素［9_10］o其中与P0I发病相关的基因包括

MRPS22、POLG、TWNK、LARS2、HARS2、AARS2、CLPP、和 LRP-

PRC等，这些基因在线粒体DNA复制、基因表达、蛋白质合成 和降解中起着重要作用。2线粒体遗传异常与P0I的P0I病例中，确定病因的仅占所有病例的20% ,大约5%的

POI病例为自身免疫性的疾病,15%的病例有明确的遗传起源,

包括染色体异常和/或个体基因突变⑶o而线粒体作为机体细 胞工作的“能量工厂”，目前研究⑷认为,其功能异常可能与 P0I的发病存在着密切联系，但具体作用机制有待进一步深入

2.1 mtDNA拷贝数异常与POI的联系 由于卵细胞内每个线

粒体含有1 ~2个mtDNA,所以为了方便计算线粒体数目，通常

用mtDNA的拷贝数来反映线粒体数目。线粒体在卵巢衰老中 的病理生理作用研究⑺⑴表明,线粒体DNA与卵母细胞质量

紧密相关，卵母细胞mtDNA拷贝数低，反映了卵母细胞成熟过

研究。本文对线粒体异常与卵巢功能不全发生发展相关的研 究进行综述，旨在从线粒体遗传的角度解释POI发生的分子机

制，并为P0I的风险预测与治疗提供更好的方案。程中线粒体含量低，细胞器生物基因不足,是卵母细胞质量差、

1线粒体与线粒体DNA线粒体广泛存在于除红细胞以外的真核细胞细胞质内，与

能力差的重要指标,进而预示着胚胎发育不良。在成熟的卵细

胞中,mtDNA拷贝数最高，受精后随着胚胎发育,拷贝数逐渐降

低,直到达到一个平台期口幻。研究⑴］表明，高细胞拷贝数的

各种生命活动需要能量的供给息息相关。卵细胞作为人体内 线粒体含量最为丰富的细胞，依赖线粒体获得发育各个阶段所

需要的能量。颗粒细胞内也含有大量的线粒体,影响颗粒细胞 的代谢、细胞周期以及信号转导等过程闵。研究发

mtDNA允许致病性mtDNA突变与正常mtDNA共存，通常致病

性mtDNA突变只有在高于一定阈值水平时才会引起疾病。例

如，负责线粒体基因组复制的线粒体DNA聚合酶y催化亚单 位(mitochondrial DNA polymerase^, POLG)的突变可导致 mtD­

现，线粒体功能失调可能引起颗粒细胞的凋亡,使卵母细胞的

生理活动停止，导致卵泡发生闭锁甚至衰竭，进而引起卵巢储

NA 缺失和/或mtDNA缺失累积，部分POLG突变的女性患者存

在 P0I 的临床表现［14'15］o Twinkle - mtDNA 螺旋酶(twinkle

备功能减退(decreased ovarian reserve,DOR)，而 DOR 也会对周

mtDNA helicase,TWNK)是mtDNA复制所需的核心因子之一,

研究表明Twinkle基因编码的解旋酶的高变异率也会影响

围颗粒细胞线粒体生物合成的动态特性产生严重影响,形成恶 性循环，最终推动P0I的进展。线粒体是半自主细胞器，受细胞核基因组(nuclear DNA,

mtDNA复制过程，可引起一系列遗传性疾病，如Perrault综合

征。线粒体 DNA 控制区(又称 D - loop 区,displacement loop re-

nDNA)与线粒体基因组(mitochondrial DNA,mtDNA)的共同调

控。mtDNA是含有16 ~ 569个碱基对的环状DNA分子，编码

gion)是线粒体DNA中的一段非编码区,D - Loop区是重链的 复制起点以及重、轻链的转录启动子所在的位置，是YDNA聚

合酶与转录因子结合的区域，mtDNA的复制与转 录E17_19］ o研究也一24】发现,线粒体DNA D-Loop区的变异和肿

呼吸链上的13种蛋白、线粒体核糖体中2种rRNA以及22种

tRNA共同构成线粒体翻译机制的一部分。但由于mtDNA没

有组蛋白和染色体结构的保护而极易损伤,mtDNA的突变率远

基金项目：国家自然科学基金面上项目(项目编号：81971455)瘤、糖尿病等疾病的关系密切，而且D-loop区突变率远高于作者单位：230022合肥安徽医科大学第一附属医院妇产科生殖医学中心 通信作者：纪冬梅,cahsxjdm@ aliyun. com1240于蕾等:线粒体异常与卵巢功能不全的相关性研究第41卷第10期2020年10月mtDNA编码区。导致D-loop区变异率高的原因可能有两个,

性患者可有卵巢早衰表现E ;线粒体tRNA合成酶(Amino- acyle - tRNA synthetases, AARS2)突变导致进行性白质脑病伴

一是该区进化速度相对较快，是线粒体DNA序列和长度变异 最大的区域;二是mtDNA通过该区与线粒体膜结合，与mtDNA

相比,Dloop区更易受到脂质过氧化物的损害。因此，猜测D -

卵巢功能衰竭两；真核起始因子2B ( eukaryotic initiation factor 2B,EIF2B)是参与真核细胞翻译起始的重要蛋白质，其突变也

可以导致卵巢营养不良，甚至卵巢功能衰竭3〕。综上,种种研

loop区高突变与P0I可能存在一定关系。此外,有实验抄-勿 发现,mtDNA D - loop区的单核昔酸多态性(single nucleotide

究表明，涉及线粒体翻译的许多基因突变与卵巢发育之间的因

果关系突显了线粒体翻译在卵巢组织中的关键作用。线粒体

polymorphism,SNP)可能会影响mtDNA的复制和氧化磷酸化

(oxidative phosphorylation,OXPHOS)关键蛋白的转录，导致电子

传递链(electron transfer chain,ETC)和线粒体功能的变化，造成

蛋白质参与机体氧化磷酸化、三竣酸循环、脂肪酸氧化等多种 病理生理过程，其结构、功能的改变与P0I的发病有密切关系。功能不足，从而导致mtDNA损伤、活性氧(reactive oxygen spe­

cies) ii量产生和异常能量代谢，进而影响卵母细胞一系列的发

育过程。目前对于P0I与线粒体Dloop区的相关研究比较少,

尚需进一步探索。2.2 mt-DNA基因突变与P0I的联系 多项研究-如发现， mt-tRNA基因的突变/变异与多种临床疾病相关，包括非营养

不良性肌强直、肥厚性心肌病、视力丧失等。这种致病性突变

可导致RNA转录和翻译缺陷,导致线粒体呼吸链功能受损〔勿o

为了观察mt -tRNA突变/变异体与P0I之间的关系,Ding等阅 对50例P0I患者和30例年龄匹配的健康女性进行了 mt -tR- NAs突变分析，经过聚合酶链锁反应(polymerase chain reaction,

PCR)扩增和直接测序分析，发现存在5种突变:tRNASu( UUR) C3303T, tRNAMet A4435G, tRNAGln T4363C, tRNACys G5821A

和tRNAThr A15951GO根据临床和生化数据，在P0I进展过程

中，这些突变可能改变 tRNALeu( UUR) ^tRNAMet^tRNAGlntR­

NACys 和tRNAThr的二级或三级结构\"一34〕，破坏tRNA中高度

保守的碱基对的稳定性,使tRNA代谢失败,最后导致线粒体翻

译缺陷3\" o因此，研究者们认为这5种突变可能导致mt -tR-

NAs代谢的衰竭以及tRNA稳态水平或氨基酰化能力下降，最

终导致线粒体功能紊乱，参与P0I的发病。这为探究P0I的分

子机制提供了新思路，但针对轻度线粒体功能障碍,mt -tRNA

基因突变本身不足以产生临床表型,有待进一步大样本研究O

2.3编码线粒体核糖体蛋白的基因异常与P0I的联系Chen 等在两个的近亲家庭的4名青春期P0I女性中发现了

核基因编码线粒体核糖体蛋白S22 ( MRPS22)纯合子错义变异

体,他们对研究对象先后进行全基因外显子组测序(Whole Ex-

ome Sequencing, WES)以及 Sanger 测序，发现 MRPS22

(P.R202H)变异是与POI表型分离的唯一氨基酸变化。随后

研究者通过建立小鼠和果蝇两个动物模型来研究MRPS22突 变对卵巢组织的影响，将MRPS22基因敲除后发现,MRPS22基 因缺陷小鼠的胚胎致死率显著增高，并且发现卵巢体细胞中

MRPS22的丢失不会改变细胞活力或卵巢发育,但生殖细胞中 MRPS22基因敲除，会导致雌性不孕;果蝇模型中，MRPS22基

因缺陷对其生育和卵巢发育(致病性强)均存在有害影响。除

MRPS22外,线粒体翻译涉及的其他核蛋白突变与卵巢发育受

损也有关。编码线粒体亮氨酸tRNA合成酶(leucyl-tRNA syn­thetase 2, LARS2) 以及线粒体组氨酸tRNA合成酶(histidyl -

tRNA synthetase 2,HARS2)的基因突变导致Perrault综合征，女

3线粒体氧化磷酸化障碍与P0I的联系在细胞色素c氧化酶亚基中,MT - C01、MT - C02和MT -

C03由线粒体基因组编码,MT-CO1是主要的催化亚单位。研

究⑷⑷表明，过度表达MT-CO1基因的细胞中产生的活性氧

类是介导凋亡和DNA损伤途径相关基因差异表达的关键效应 因子，即细胞色素 C 氧化酶 1 (mitochondrial cytochrome oxidase

I,MT-CO1)基因的高表达水平与卵母细胞成熟有关。Chaffari

等⑷1发现,POI患者MT- C01突变的发生率增加，提示MT -

C01基因突变可能会导致POI的发生。MT-CO1基因突变，引

起OXPHOS障碍，导致ATP产生减少,ATP不足可影响卵母细

胞内PI3K/mT0R通路，导致卵母细胞雷帕霉素复合物1( mam-

malian target of rapamycin complex 1, mTORCl)活性升高,原始卵 泡池提前激活w-呦，从而加速卵泡发育和卵泡丢失，这会导致

成年早期卵泡的衰竭，最后形成POF。根据自由基学说，线粒

体氧化磷酸化过程中会产生自由基和活性氧(reactive oxygen

species,ROS)。研究⑷表明,适量的ROS在卵母细胞的发育过

程中产生一定的积极影响。但当机体不能代谢这些毒性产物

时，大量的自由基和ROS堆积可对细胞产生有害影响，包括: ①导致线粒体形态发生变化，如膜通透性增加、幡结构破坏、小

线粒体碎片数量增加等⑷-切；②产生内质网应激反应，释放 Ca? +增加,ROS进一步积累,导致线粒体功能障碍〔则；③过高

的ROS可以破坏卵巢颗粒细胞，使卵泡黄体化,诱导颗粒细胞

凋亡o同时，由于mtDNA缺乏保护并且与ETC位置相近,

自由基和ROS可诱导mtDNA的氧化损伤，导致mtDNA突变的 概率大幅度增加〔切，从而影响mtDNA编码的呼吸链相关蛋白

的合成，形成恶性循环。4 P0I的相关预测和治疗4.1 mtDNA拷贝数的检测卵母细胞和胚胎发育过程中,

mtDNA拷贝数是线粒体功能的生物标志物之一® 1。卵母细胞

成熟时，胞内mtDNA明显增加,当mtDNA拷贝数增加到一定程

度时，卵母细胞才有受精能力。研究网发现，卵母细胞内异常 线粒体比例升高和mtDNA拷贝数下降,可能会导致线粒体能

量代谢障碍，影响卵母细胞发育、受精等过程。Marco等^通

过实验证实,P0I女性血液细胞mtDNA含量具有显著改变，血

液和卵巢mtDNA/nDNA拷贝数似乎是相关的，所以血液中

mtDNA含量的测定可能成为P0I风险预测的有用工具。第41卷第10期2020年10月安徽医学Anhui Medical Journal12414.2保护线粒体功能线粒体是对各种损伤最为敏感的细胞 器之一，最常见的损伤原因是氧化应激。为了应对氧化应激的

损害,使用多种抗氧化剂对于改善卵巢功能和卵子质量可能起 到一定的作用。目前研究吋一切提示，添加辅酶Q10在一定程

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娠状态;维生素E( vitamin E,VE)在整个生殖过程中起着至关

[2] ROSSETTI R, FERRARI I, BONOMI M, et al. Genetics of primary ovarian insufficiency[ J]. Clin Genet,2017 ,91(2): 183 -198.重要的作用，与P0I关系密切［58］,VE缺乏可导致机体的氧化

能力降低，造成ROS堆积，引起卵母细胞线粒体线粒体异常，最 终影响卵母细胞质量。补充VE可增加卵巢卵泡生成、卵母细

胞质量、受精率和胚胎发育〔切o褪黑素(melatonin,MT)是维持 [3] SILVA C A, YAMAKAMI L Y, AIKAWA NE, et al. Auto­immune primary ovarian insufficiency[ J]. Autoimmun Rev,

卵巢正常功能的调节因素之一，可改善不孕女性卵母细胞的氧

化应激状态,提高体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization -

embryo transfer,IVF - ET)治疗下的受精率,对推进IVF - ET的 发展有积极作用〔如；长期给予MT可改善衰老所致卵巢功能不

全小鼠的卵巢功能，增加卵泡数量，减少闭锁卵泡，提高卵母细 胞受精率与囊胚形成率〔如。此外，白藜芦醇也是改善生殖功

能的关注热点,它是一种具有抗氧化活性的植物抗毒素,通过

实验回］发现，在猫卵细胞体外受精过程中补充白藜芦醇可以

逆转氧化应激对卵母细胞的不利影响,为改善体外受精卵的培

养条件提供了依据，但具体临床应用仍有待进一步研究。4.3补充正常线粒体卵母细胞线粒体结构和功能异常可导

致卵母细胞代谢障碍，引起P0I的发生。研究发现,功能性 线粒体移植作为辅助生殖的新疗法，可能是提高卵母细胞质量

的可行策略。早在1997年，胞质移植技术成功应用于高龄不

育患者，说明胞质移植对改善胚胎发育具有积极影响,但因其 移植成分复杂、影响因素多、存在安全隐患和伦理纠纷等问题,

无法广泛用于临床。胞核移植现有两种方法，一种是指将供体

卵子中的细胞核取出并放入受体去核后的卵子中，培育出胚

胎;另有一种是电融合法，即将供体的卵细胞与去核的受体卵

细胞通过电刺激使之发生融合。但以上方法产生的后代的基

因组包含来自亲本的核DNA和来自亲本以及供体的mtDNA,

造成胚胎细胞线粒体的异质性,其安全性有待确定。近些年,

自体线粒体移植备受关注，这种方法可以克服所谓“三亲”婴儿 的遗传瓶颈。方丛团队将自体骨髓间充质干细胞中的线粒

体分离并移植到卵母细胞中，获得满意的妊娠结局,为解决原 发不孕夫妇胚胎质量差及妊娠结局差等问题提供了新思路。

但由于自体干细胞很难获得，更重要的是，转移线粒体的剂量

和质量是决定其成功与否的关键，目前从细胞培养中分离和鉴

定功能性线粒体的技术不成熟，分离线粒体的数量和功能很难

分析。因此，自体线粒体移植的有效性和安全性有待进一步

研究冋O综上所述，卵巢功能不全的病因多且复杂,具体相关机制

尚未完全发掘。而线粒体异常在卵巢功能不全中所发挥的具 体作用也是大众密切关注的,需要进一步的研究来更好地阐明

线粒体对P0I的贡献，从而在未来选择更多更好的方案来治 疗 P0I。2014,13(4/5):427 -430.[4] CHATZISPYROU I A, ALDERS M, GUERRERO - CASH J

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(本文编校:张迪，崔月婷)