(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104177308 A(43)申请公布日 2014.12.03
(21)申请号 201410371582.4(22)申请日 2014.07.31
(71)申请人浙江中医药大学
地址310053 浙江省杭州市滨江区滨文路
548号(72)发明人吴素香 康艳蕾 胡秀荣(74)专利代理机构杭州中成专利事务所有限公
司 33212
代理人唐银益(51)Int.Cl.
C07C 213/08(2006.01)
C07D 277/56(2006.01)C07D 213/81(2006.01)C07C 279/14(2006.01)C07C 277/08(2006.01)C07C 215/10(2006.01)
权利要求书2页 说明书10页 附图11页权利要求书2页 说明书10页 附图11页
(54)发明名称
三种新型非布司他药物共晶及其制备方法(57)摘要
本发明公开了一种三种新型非布司他有机药物共晶及药物共晶的制备方法。本发明公开了一种非布司他有机药物共晶1、2和3，本发明的非布司他三种共晶的水溶性比非布司他都有很大的提高，尤其是非布司他-葡甲胺共晶和非布司他-精氨酸共晶是目前提高非布司他溶解度程度最高的共晶。另外，本发明的非布司他三种共晶纯度高，杂质含量少，稳定性好，用其为原料在制剂生产和贮存过程中不会发生晶型转变，而保持制剂晶型的稳定，是制剂质量稳定的必要条件。本发明共晶的制备方法简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。
CN 104177308 A CN 104177308 A
权 利 要 求 书
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1.一种非布司他有机药物共晶1，其特征在于，药物共晶1是以非布司他作为药物活性成分，以异烟碱为共晶前驱体，一个非布司他分子和一个异烟碱分子构成非布司他药物共晶的基本结构单元，该药物共晶属单斜晶系，P21/n空间群，晶胞参数为：
β＝106.943(10)
Z＝4，Dx＝1.345，分子式为：C16H16N2O3S·C6H6N2O。
2.根据权利要求1所述的非布司他有机药物共晶1，其特征在于，所述的晶型1具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.2、11.4、12.4、12.8、13.4、13.9、14.6、15.7、17.6、18.3、19.2、19.4、20.2、21.1、21.9、22.5、22.9、23.6、24.9、25.1、25.7、26.7、28.0等处有特征衍射峰。
3.一种如权利要求1或2所述的非布司他有机药物共晶1的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将摩尔比1:1的非布司他和异烟碱，加入到酮或腈中，加热回流溶解，反应体系中溶质的重量g和溶剂的体积ml的比例为1:10～40；
(2)溶解的温度在30～85℃；(3)溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1～72小时后有淡黄色晶体析出，即非布司他有机药物共晶1。
4.根据权利要求3所述的溶剂是乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种的混合溶剂。
5.一种非布司他有机药物共晶2，其特征在于，药物共晶2是以非布司他为药物活性成分，以葡甲胺为共晶前驱体，一个非布司他分子和一个葡甲胺分子组成非布司他有机药物共晶2的基本结构单元。
6.根据权利要求5所述的非布司他有机药物共晶2，其特征在于，所述的晶型2具有如图6所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：2.3，4.7，7.1，9.4，12.3，12.4，13.0，14.2，15.7，16.6，16.8，17.3，18.5，19.0，21.4，22.1，22.9，23.8，24.3，25.1等处有特征衍射峰。
7.一种如权利要求5或6所述的非布司他有机药物共晶2的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将摩尔比为1:1的非布司他和葡甲胺加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种的混合溶剂中，反应体系中溶质的质量g和溶剂的体积ml的比例为1:20～80；
(2)40～85℃加热回流，至溶液澄清后，停止搅拌，缓慢降温或室温静置析晶，0.5h～24h有晶体析出，析出物即为所述的非布司他有机药物共晶2。
8.一种非布司他有机药物共晶3，其特征在于，药物共晶3是以非布司他为药物活性成分，以精氨酸为共晶前驱体，一个非布司他分子和一个精氨酸分子组成非布司他有机药物共晶3的基本结构单元。
9.根据权利要求8所述的非布司他有机药物共晶3，其特征在于，所述的晶型3具有如图10所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：3.3，6.7，8.9，9.4，10.0，11.2，13.3，13.6，14.9，15.9，16.3，17.9，18.8，19.2，19.8，20.1，20.9，21.3，22.3，23.3，
2
°，
CN 104177308 A
权 利 要 求 书
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24.4，26.7，32.5等处有特征衍射峰。
10.一种如权利要求8或9所述的非布司他有机药物共晶3的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将摩尔比为1:1的非布司他和精氨酸加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种的混合溶剂中，反应体系中溶质的质量g和溶剂的体积ml比例为1:10～60；
(2)40～85℃加热回流，至溶液澄清后，停止搅拌，缓慢降温或室温静置析晶，0.5h～48h有晶体析出，析出物即为所述的非布司他有机药物共晶3。
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CN 104177308 A
说 明 书
三种新型非布司他药物共晶及其制备方法
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技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及三种新型非布司他有机药物共晶及药物共晶的制备方法。
[0001]
背景技术
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别
和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。2011年11月，FDA发布了《药物共晶监管分类指南》(Guidance forIndustry:Regulatory Classification of Pharmaceutical Cocrystals)，指出当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制，因而共晶无需单独作为药品进行注册。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物，有利于改善药物的水溶性和生物利用度。[0003] 非布司他，分子式为C16H16N2O3S，化学名为：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylicacid)，为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风。非布司他作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有高选择性，可减少尿酸的生成，有效治疗痛风。日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市,同年年底在美国申请上市,2008年10月欧洲EMEA(欧洲医药产品评估机构)批准非布司他片上市。2009年2月美国FDA批准非布司他片上市。
[0004] 国内专利CN1275126中公布了非布司他的五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对稳定晶型；专利CN 101139325A公布了非布司他两种晶型Ⅰ、Ⅱ；专利CN 1970547A公布了非布司他的三种晶型H、I和J；专利CN 101386605A公布了非布司他的一种新晶型K；专利CN 10126A公布了非布司他的一种新晶型Q；专利CN101671314A公布了非布司他α晶型；专利CN 101525319A公布了非布司他2晶型；专利CN 101684107A公布了非布司他X、Y、Z晶型；CN101085761公开了一种新晶型，以乙酸乙酯为溶剂制得；CN 101805310A公布了新晶型δ；专利CN 101824007A公布了新晶型M；CN 1011703公布了新晶型N；CN101928260A提供了三种新晶型R、S、T；国际专利WO2010144685A1公布了非布司他晶型F1-F14共14种晶型；国际专利WO 2012/098501 A1公布了非布司他和三种共晶形成物——尿素、烟酰胺、咖啡因形成的共晶。非布司他在水中溶解度为5mg/L(室温)，水溶性差，因此需要制备出可提高其溶解度的共晶，改善其溶解性和生物利用度。
[0002]
发明内容
4
CN 104177308 A[0005]
说 明 书
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本发明的目的在于提供三种新型结构的非布司他有机药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测定，对其性质进行表征。
[0006] 本发明选用的药物活性成分(API)是非布司他，共晶前驱体(CCF)为异烟碱、葡甲胺、精氨酸，制备得到三种新型结构的药物共晶。
[0007] 非布司他(Febuxostat)作为本发明的药物活性成分，化学名称为：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C16H16N2O3S。其结构式如a所示；本发明中所选择的共晶前驱体异烟碱，分子式为C6H6N2O，其结构式如b所示；共晶前驱体葡甲胺，分子式为C7H18NO5，其结构式如c所示；共晶前驱体精氨酸，分子式为C6H14N4O2，其结构式如d所示。
[0008]
[0009]
本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0011] 本发明公开了一种非布司他有机药物共晶1，药物共晶1是以非布司他作为药物活性成分，以异烟碱为共晶前驱体，一个非布司他分子和一个异烟碱分子构成非布司他药物共晶的基本结构单元，该药物共晶属单斜晶系，P21/n空间群，晶胞参数
[0010]
为：β＝106.943(10)°，
Z＝4，Dx＝1.345，分子式为：C16H16N2O3S·C6H6N2O。
作为进一步地改进，本发明所述的晶型1具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.2、11.4、12.4、12.8、13.4、13.9、14.6、15.7、17.6、18.3、19.2、19.4、20.2、21.1、21.9、22.5、22.9、23.6、24.9、25.1、25.7、26.7、28.0等处有特征衍射峰。
[0012] [0013]
本发明还公开了一种非布司他有机药物共晶1的制备方法，步骤如下：
5
CN 104177308 A[0014]
说 明 书
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(1)将摩尔比1:1的非布司他和异烟碱，加入到酮或腈中，加热回流溶解，反应体系中溶质的重量g和溶剂的体积ml的比例为1:10～40；[0015] (2)溶解的温度在30～85℃；[0016] (3)溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1～72小时后有淡黄色晶体析出，即非布司他有机药物共晶1。作为进一步地改进，本发明所述的溶剂是乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种的混合溶剂。
[0018] 本发明公开了一种非布司他有机药物共晶2，药物共晶2是以非布司他为药物活性成分，以葡甲胺为共晶前驱体，一个非布司他分子和一个葡甲胺分子组成非布司他有机药物共晶2的基本结构单元。[0019] 作为进一步地改进，本发明所述的晶型2具有如图6所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：2.3，4.7，7.1，9.4，12.3，12.4，13.0，14.2，15.7，16.6，16.8，17.3，18.5，19.0，21.4，22.1，22.9，23.8，24.3，25.1等处有特征衍射峰。[0020] 本发明还公开了一种非布司他有机药物共晶2的制备方法，其特征在于，步骤如下：
[0021] (1)将摩尔比为1:1的非布司他和葡甲胺加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种的混合溶剂中，反应体系中溶质的质量g和溶剂的体积ml的比例为1:20～80；[0022] (2)40～85℃加热回流，至溶液澄清后，停止搅拌，缓慢降温或室温静置析晶，0.5h～24h有晶体析出，析出物即为所述的非布司他有机药物共晶2。[0023] 本发明公开了一种非布司他有机药物共晶3，药物共晶3是以非布司他为药物活性成分，以精氨酸为共晶前驱体，一个非布司他分子和一个精氨酸分子组成非布司他有机药物共晶的基本结构单元。[0024] 作为进一步地改进，本发明所述的晶型3具有如图10所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：3.3，6.7，8.9，9.4，10.0，11.2，13.3，13.6，14.9，15.9，16.3，17.9，18.8，19.2，19.8，20.1，20.9，21.3，22.3，23.3，24.4，26.7，32.5等处有特征衍射峰。
[0025] 本发明还公开了一种非布司他有机药物共晶3的制备方法，其特征在于，步骤如下：
[0017]
(1)将摩尔比为1:1的非布司他和精氨酸加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲
基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种的混合溶剂中，反应体系中溶质的质量g和溶剂的体积ml比例为1:10～60；
[0027] (2)40～85℃加热回流，至溶液澄清后，停止搅拌，缓慢降温或室温静置析晶，0.5h～48h有晶体析出，析出物即为所述的非布司他有机药物共晶3。[0028] 本发明的有益效果如下：
[0029] 非布司他在37℃水中的摩尔溶解度仅为0.0235mmol/L(即几乎不溶于水)，而本发明的非布司他-异烟碱共晶、非布司他-葡甲胺共晶和非布司他-精氨酸共晶在37℃水中的摩尔溶解度分别为非布司他的1.3倍、1087倍和990倍。可见，本发明的非布司他三种共晶的水溶性比非布司他都有很大的提高，尤其是非布司他-葡甲胺共晶和非布司他-精
[0026]
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说 明 书
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氨酸共晶是目前提高非布司他溶解度程度最高的共晶。非布司他是一个生物药剂学分类系统Ⅱ类药物(低溶解度，高渗透性)，溶解是其吸收的限速步骤，通过形成共晶的方式改善非布司他的溶解度，可以极大地改善非布司他的体内吸收和生物利用度，更好地发挥其疗效。
[0030] 另外，本发明的非布司他三种共晶纯度高，杂质含量少，稳定性好，用其为原料在制剂生产和贮存过程中不会发生晶型转变，而保持制剂晶型的稳定，是制剂质量稳定的必要条件。本发明共晶的制备方法简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。附图说明
[0031] 图1 是非布司他有机药物共晶1的X射线粉末衍射(XRD)图；[0032] 图2 是非布司他有机药物共晶1立体结构图；[0033] 图3 是非布司他有机药物共晶1氢键连接图；
[0034] 图4 是非布司他有机药物共晶1差示扫描量热图(DSC)；[0035] 图5 是非布司他有机药物共晶1红外光谱图(IR)；
[0036] 图6 是非布司他有机药物共晶2的X射线粉末衍射(XRD)图；[0037] 图7 是非布司他有机药物共晶2差示扫描量热图(DSC)；[0038] 图8 是非布司他有机药物共晶2热重分析图(TG)；[0039] 图9 是非布司他有机药物共晶2红外光谱图(IR)；
[0040] 图10 是非布司他有机药物共晶3的X射线粉末衍射(XRD)图；[0041] 图11 是非布司他有机药物共晶3差示扫描量热图(DSC)；[0042] 图12 是非布司他有机药物共晶3热重分析图(TG)；[0043] 图13 是非布司他有机药物共晶3红外光谱图(IR)；
[0044] 图14 是非布司他有机药物共晶1与非布司他溶解度比较图；[0045] 图15 是非布司他有机药物共晶2与非布司他溶解度比较图；[0046] 图16 是非布司他有机药物共晶3与非布司他溶解度比较图。
具体实施方式
[0047] 下面通过具体实施例，结合说明书附图，对本发明的技术方案作进一步地详细说明：
[0048] 图1是非布司他有机药物共晶1的X射线粉末衍射(XRD)图；本发明所述的非布司他有机药物共晶1的X射线衍射谱线在衍射角(2θ°±0.1)：6.2、11.4、12.4、12.8、13.4、13.9、14.6、15.7、17.6、18.3、19.2、19.4、20.2、21.1、21.9、22.5、22.9、23.6、24.9、25.1、25.7、26.7、28.0等处有特征衍射峰。
[0049] 图2是非布司他有机药物共晶1立体结构图；非布司他有机药物共晶1是由一个非布司他分子、一个异烟碱分子组成非布司他有机药物共晶的基本结构单元，属单斜晶系，P21/n空间群，结晶学参数如表1所示，原子坐标和温度因子如表2所示。非布司他分子中羧酸基团的羟基与异烟碱分子中酰胺基团的羰基氧原子形成氢键，两个异烟碱分子通过酰胺基团形成分子间氢键，首尾相连，沿a轴方向无限延伸，形成之字形链状分子结构。图3是
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说 明 书
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非布司他有机药物共晶1氢键连接图；每个异烟碱分子的羰基分别与不同的非布司他分子羟基形成分子间氢键连接，并沿a轴方向延伸，形成波纹状的堆叠。图4是非布司他有机药物共晶1差示扫描量热图(DSC)；由此显示在室温至220℃范围内只有一个较强的吸热峰，表明共晶1为单一晶型，熔点(峰顶值)为166.8℃，不同于非布司他和异烟碱的熔点(非布司他熔点210.1℃，异烟碱熔点为155-158℃)，共晶1的熔融起始温度为165.5℃，熔融焓为140.8J/g。图5是非布司他有机药物共晶1红外光谱图(IR)；由此共晶1的红外图谱分析结果表明，红外光谱特征峰位置在2968、2221、1694、1511cm-1等处，非布司他和异烟碱分子中C﹦O伸缩振动都已消失，在1694cm-1处出现新的C﹦O伸缩振动吸收峰。形成共晶时药物和辅料的羰基都参与形成氢键，使得羰基的吸收峰有明显不同。[0050] 表1非布司他异烟碱共晶的结晶学参数表
[0051]
[0052] [0053]
表2非布司他有机药物共晶1的原子坐标和温度因子
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[0054]
本发明还涉及到非布司他有机药物共晶1的制备方法：将非布司他和异烟碱以摩尔比1:1，加入到乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者它们的混合溶剂中，优选溶剂为乙腈。加热溶解的温度为30～85℃，优选为50～80℃，使溶质全部溶解至澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1～72小时后有淡黄色晶体析出，最佳时间为1h～12h，得到非布司他有机药物共晶1。此方法制备共晶操作简便易行，便于实现工业化生产。
[0056] 具体步骤如下：
[0057] (1)将摩尔比为1:1的非布司他和异烟碱加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者它们的混合溶剂中，反应体系中溶质和溶剂的比例为1:10～40(g：mL)；
[0058] (2)50～80℃加热回流、搅拌，完全溶解后再继续搅拌0.5h；[0059] (3)停止搅拌，自然降温至室温，1～12小时后有淡黄色晶体析出，即非布司他有机药物共晶1。
[0060] 图6是非布司他有机药物共晶2的X射线粉末衍射(XRD)图；非布司他有机药物共
[0055]
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晶2的X射线衍射谱线在衍射角(2θ°±0.1)：2.3，4.7，7.1，9.4，12.3，12.4，13.0，14.2，15.7，16.6，16.8，17.3，18.5，19.0，21.4，22.1，22.9，23.8，24.3，25.1等处有特征衍射峰。[0061] 本发明所述的非布司他有机药物共晶2是由一个非布司他分子、一个葡甲胺分子组成药物共晶的基本结构单元，图7是非布司他有机药物共晶2差示扫描量热图(DSC)；共晶2的差示扫描量热法(DSC)分析结果表明，在室温至220℃范围内只有一个较强的吸热峰，表明共晶2为单一晶型，熔点(峰顶值)为142.9℃，且共晶熔点与非布司他熔点(210.1℃)和葡甲胺熔点(128～132℃)都不同，共晶2的熔融起始温度为140.4℃，熔融焓为102.8J/g。图8是非布司他有机药物共晶2热重分析图(TG)；共晶2的热重分析法分析结果表明共晶只有一个失重峰，其结构中不含溶剂，为无水共晶。图9是非布司他有机药物共晶2红外光谱图(IR)；共晶2的红外图谱表明共晶在3432、2967、2229、1533、1087、1514cm-1等处有特征吸收峰，非布司他分子中C﹦O伸缩振动消失，共晶在1533cm-1处出现新的羧酸盐C﹦O伸缩振动吸收峰，693cm-1处的COO-非平面变角弱吸收峰也证明了羧酸盐的形成。形成共晶时药物的羰基与葡甲胺的仲胺基团发生质子转移，使得羰基的吸收峰有明显不同(非布司他的羰基吸收峰为1678cm-1)。
[0062] 本发明还涉及到非布司他有机药物共晶2的制备方法：将非布司他和葡甲胺以1:1摩尔比加入到乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者它们的混合溶剂中，优选乙腈。加热至40～85℃，最佳为60～85℃，使溶质全部溶解至澄清，降温析晶，析晶温度为室温，经过0.5h～24h，最佳时间为3～12h，得到所述的非布司他葡甲胺共晶2。制备方法简便易行，便于实现工业化生产。[0063] 具体步骤如下：
[00] (1)将摩尔比为1:1的非布司他和葡甲胺加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者它们的混合溶剂中，反应体系中溶质和溶剂的比例为1:20～80(g：mL)；
[0065] (2)60～85℃加热回流并搅拌，至溶液澄清后，继续搅拌0.5h；[0066] (3)停止搅拌，缓慢降温或室温静置析晶，3～12h有晶体析出，析出物即为所述的非布司他葡甲胺共晶2。
[0067] 图10是非布司他有机药物共晶3的X射线粉末衍射(XRD)图；本发明所述的非布司他有机药物共晶3的X射线衍射谱线在衍射角(2θ°±0.1)：3.3，6.7，8.9，9.4，10.0，11.2，13.3，13.6，14.9，15.9，16.3，17.9，18.8，19.2，19.8，20.1，20.9，21.3，22.3，23.3，24.4，26.7，32.5等处有特征衍射峰。本发明所述的非布司他有机药物共晶3是由一个非布司他分子、一个精氨酸分子和一个水分子组成药物共晶的基本结构单元。图11是非布司他有机药物共晶3差示扫描量热图(DSC)；共晶3的差示扫描量热法分析结果表明，共晶3为单一晶型，在56.5℃、77.9℃、154.7℃处有三个吸热峰，其中56.5℃、77.9℃应为共晶失水峰，154.7℃处应为相变峰，熔融温度为199.3℃(峰顶值)，不同于非布司他熔点(210.1℃)和精氨酸熔点(222℃)，熔融起始温度为194.5℃，熔融焓为68.55J/g。图12是非布司他有机药物共晶3热重分析图(TG)；共晶3的热重分析法分析结果表明，共晶在100℃范围内，其失重为3.60％，应为失水过程，表明共晶分子中含一分子水，为非布司他-精氨酸一水合物。图13是非布司他有机药物共晶3红外光谱图(IR)；共晶3的红外图谱表明，共晶3在3368、2963、
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2229、14、1291、1524cm-1等处有特征吸收峰，14cm-1处出现新的C﹦O伸缩振动峰，是由于形成共晶时药物的羰基、精氨酸的羰基、精氨酸的伯胺基团都参与形成氢键，使得羰基的吸收峰有明显不同(非布司他、精氨酸的羰基吸收峰分别为1678cm-1、1676cm-1)。[0069] 本发明还涉及到非布司他有机药物共晶3的制备方法：将非布司他和精氨酸以1:1摩尔比加入到乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者几种混合溶剂中，优选丙酮。加热至40～85℃，最佳为50～75℃，使溶质全部溶解至澄清，降温析晶，析晶温度为缓慢降温或室温静置析晶，经过0.5h～48h，最佳时间为3～12h，得到所述的非布司他精氨酸共晶3。制备方法简便易行，便于实现工业化生产。[0070] 具体步骤如下：
[0071] (1)将摩尔比为1:1的非布司他和精氨酸加入乙腈、苯乙腈、苯腈、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或者它们的混合溶剂中，反应体系中溶质和溶剂的比例为1:10～60(g：mL)；
[0072] (2)50～75℃加热回流，至溶液澄清后，停止搅拌，缓慢降温或室温静置析晶，3～12h有晶体析出，析出物即为所述的非布司他有机药物共晶3。[0073] 以水为溶出介质的溶解度和溶出度实验表明，非布司他在37℃水中溶解度仅为7.448mg/L，摩尔溶解度为0.0235mmol/L；非布司他有机药物共晶1的溶解度大于非布司他(如图14)，提高至13.11mg/L，摩尔溶解度为非布司他的1.3倍；非布司他有机药物共晶2的溶解度大于非布司他(如图15)，为13101mg/L，摩尔溶解度为非布司他的1087倍；非布司他有机药物共晶3的溶解度大于非布司他(如图16)，为570.8mg/L，摩尔溶解度为非布司他的990倍。
本发明制备得到的三种非布司他有机药物共晶保留了非布司他的药理活性，在溶
解度、稳定性和生物利用度方面均有明显改善。
[0075] 本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
[0074] [0076]
单晶衍射表征：RigakuR-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα射线，
用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
[0077] 粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：RigakuD/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV，250mA，扫描范围2θ为3～40°，步宽(stepwidth)0.02°，扫描速度5°/min。[0078] 热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDTQ600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。[0079] 差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSCQ100，吹扫气：氮气50mL/min，升温速度：10℃/min，温度范围：室温～200℃。[0080] 具体实施方案：[0081] 实施例1：取非布司他3.16g(10mmol)、异烟碱1.22g(10mmol)加入到100mL乙腈中，搅拌，加热回流至85℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待4h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的固体粉末，为非布司他有机药物共晶1。[0082] 实施例2：取非布司他0.316g(1mmol)、异烟碱0.122g(1mmol)加入到30mL苯腈中，搅拌，加热回流至50℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待48h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的晶体，为非布司他有机药物共晶1。[0083] 实施例3：取非布司他0.316g(1mmol)、异烟碱0.122g(1mmol)加入到40mL苯乙腈
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中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待48h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的晶体，为非布司他有机药物共晶1。[0084] 实施例4：取非布司他15.8g(50mmol)、异烟碱6.1g(50mmol)加入到500mL丙酮中，搅拌，加热回流至50℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待2h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的晶体，为非布司他有机药物共晶1。[0085] 实施例5：取非布司他3.16g(10mmol)、异烟碱1.22g(10mmol)加入到150mL丁酮中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待6h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的晶体，为非布司他有机药物共晶1。[0086] 实施例6：取非布司他1.58g(5mmol)、异烟碱0.61g(5mmol)加入到100mL甲基异丁基酮中，搅拌，加热回流至85℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待24h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的晶体，为非布司他有机药物共晶1。[0087] 实施例7：取非布司他1.58g(5mmol)、异烟碱0.61g(5mmol)加入到100mL环己酮中，搅拌，加热回流至80℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待48h析出完全后，抽滤，烘干，即得淡黄色的晶体，为非布司他有机药物共晶1。[0088] 实施例8：取非布司他3.16g(10mmol)、葡甲胺1.96g(10mmol)加入到300mL乙腈中，搅拌，加热回流至75℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待2h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。实施例9：取非布司他0.316g(1mmol)、葡甲胺0.196g(1mmol)加入到40mL苯腈中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待12h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。[0090] 实施例10：取非布司他0.316g(1mmol)、葡甲胺0.196g(1mmol)加入到40mL苯乙腈中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待24h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。[0091] 实施例11：取非布司他3.16g(10mmol)、葡甲胺1.96g(10mmol)加入到100mL丙酮中，搅拌，加热回流至50℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待2h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。[0092] 实施例12：取非布司他0.632g(2mmol)、葡甲胺0.392g(2mmol)加入到40mL丁酮中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待24h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。[0093] 实施例13：取非布司他0.316g(1mmol)、葡甲胺0.196g(1mmol)加入到20mL甲基异丁基酮中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待24h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。[0094] 实施例14：取非布司他0.316g(1mmol)、葡甲胺0.196g(1mmol)加入到20mL环己酮中，搅拌，加热回流至85℃，溶液澄清，继续搅拌0.5h后，取出于常温静置，待24h析出完全后，抽滤，烘干，即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶2。[0095] 实施例15：取非布司他6.32g(20mmol)、精氨酸3.48g(20mmol)加入到200mL丙酮中，搅拌，加热回流至50℃，溶液澄清，取出于常温静置，待2h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。
[00] [0096]
实施例16：取非布司他3.16g(10mmol)、精氨酸1.74g(10mmol)加入到200mL乙腈
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中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，取出于常温静置，待24h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。[0097] 实施例17：取非布司他1.58g(5mmol)、精氨酸0.87g(5mmol)加入到150mL丁酮中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，取出于常温静置，待12h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。[0098] 实施例18：取非布司他0.316g(1mmol)、精氨酸0.174g(1mmol)加入到30mL甲基异丁基酮中，搅拌，加热回流至85℃，溶液澄清，取出于常温静置，待48h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。[0099] 实施例19：取非布司他0.316g(1mmol)、精氨酸0.174g(1mmol)加入到30mL环己酮中，搅拌，加热回流至85℃，溶液澄清，取出于常温静置，待48h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。[0100] 实施例20：取非布司他0.316g(1mmol)、精氨酸0.174g(1mmol)加入到20mL苯乙腈中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，取出于常温静置，待12h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。[0101] 实施例21：取非布司他0.316g(1mmol)、精氨酸0.174g(1mmol)加入到20mL苯腈中，搅拌，加热回流至70℃，溶液澄清，取出于常温静置，待12h完全析出后，抽滤，烘干即得白色固体粉末，为非布司他有机药物共晶3。
[0102]
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
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