取代苯类化合物的结构—活性／性质相关性研究

维普资讯 http://www.cqvip.com 第１　８卷第４期　２　０　０　２年７月　技违救　ＢＵＬＬＥＴＩＮ　ＯＦ　ＳＣＩＥＮＣＥ　ＡＮＤ　ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ　Ｖｏ１．１８　ＮＯ．４　Ｊｕｌｙ　２００２　取代苯类化合物的结构一活性／性质相关性研究　秦正龙　（徐州师范大学化学系，江苏徐州　２２１００９）　摘要：在邻接矩阵的基础上，提出了一个新的拓扑指数　Ｆ，并用　Ｆ研究了取代苯类化合物的分　配系数、生物毒性及气相色谱保留指数等，得到了相关的方程．结果表明，该方法计算简单，使用方　便，预测结果和实验结果较好地吻合．　关键词：拓扑指数　Ｆ；取代苯类化舍物；分配系数；毒性；气相色谱保留指数；ＱＳＡＲ／ＱＳＰＲ　中图分类号：Ｏ６２５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—７ｌｌ９（２００２）０４—０３２７—０４　随着合成化学品的日益增多，测定每一种新化合物的性质、活性所需的资金和工作量都是　惊人的，因此，用分子拓扑理论研究化合物的定量结构一活性／性质（ＱＳＡＲ／ＱＳＰＲ）已被愈来愈　多的化学家所关注［１　］．分子拓扑指数是从分子图中提取出来的不变量，用以表征分子的大小、　形状、分支等结构特征．一个良好的拓扑指数不仅要包含丰富的分子结构信息，充分反映分子　图的连接信息和化学环境，而且还应具有较低的简并度和有效的结构一性质／活性相关性．自　Ｗｉｅｎｅｒｃ。　以来，人们已提出百余种分子拓扑指数　］，其中最著名的是ＫｉｅｒＩｓ３价连接性指数．但　是，大多数指数往往不能兼具这两方面的性质，尤其是化合物的理化性质与生物活性总是以不　同的方式依赖于分子的内在结构．因此，建构一个新的完备的拓扑指数不仅具有重要的理论意　义，而且具有广泛的实用价值．本文根据分子拓扑理论，建构一个较全面反映取代苯类化合物　分子结构信息的拓扑指数”Ｆ，其中的　Ｆ不仅与取代苯类化合物的分配系数、生物毒性具有良　好的相关性，而且对氯代芳烃气相色谱保留指数的估计也优于文献方法Ｌ６］．　１理论与方法　根据取代苯类化合物活性／性质与其组成原子结构特征的关系，我们定义原子结构参数　（Ｅｉ）：　Ｅ．＝ｍｌ　一（芝）ｌｌ。（　其中Ｗｉ一０．６（ｎ，一２）　；豫…ｔ　旋平行的单电子数和鲍林电负性．　）（丢）（１＋ｋｉ　（　；一１）ｗｉ卜（詈）＾　ｌ（１）　分别是碳原子的价电子数、自旋平行的单电子数和鲍林电负　性；＾ｉ、志。、ｍｉ、　ｉ、ｔ；、　ｉ分别是原子ｉ直接相连的氢原子数、孤对电子数、价电子数、电子层数、自　已知碳原子的价电子数、自旋平行的单电子数和鲍林电负性依次为４、２、２．５５，溴原子的　收稿日期：２００１—０５—１１　作者简介：秦正龙，男，１９６３年生，江苏张家港人，副教授．　维普资讯 http://www.cqvip.com ３２８　科技通报　１８卷　孤对电子数、价电子数、电子层数、自旋平行的单电子数和鲍林电负性依次为３、７、４、１、２．９６．　代人（１）式，得溴原子的ＥＢｒ为５．２００７６，同法可计算氯原子的Ｅｃｔ为３．５９４２０，一ＮＯ　中氧原子　为一５．９７４９５，一ＮＯ２中氮原子为一４．１９４７９，一ＮＨ２中氮原子为一５．５２８１２．对于碳原子，（１）　式即为：　Ｅ　ｉ＝　。一ｈｉ一４一ｈ　（２）　以分子图的邻接矩阵为基础，由Ｅ。建构新的拓扑指数（”Ｆ）的计算公式为：　Ｆ一　（Ｅｉ・Ｅｊ・　…）　（３）　其中，。Ｆ、　Ｆ的计算公式为：　。Ｆ一∑（Ｅ．）　。Ｆ一　（Ｅｉ・Ｅ　）　（４）　（５）　式（４）中的“∑’’是对分子中全部的原子求和，式（５）中的“∑’’是对分子中全部的化学键求　和．例如１，２一二氯苯的。Ｆ、　Ｆ的值为：　。Ｆ一４×３＋２×４＋２×３．５９４２０—２７．１９　Ｆ一４×４＋２（３×４）＋３（３×３）＋２（４×３．５９４２０）一９５．７５　由于。Ｆ的结构选择性较差，所以本文只讨论　Ｆ．　２　Ｆ与氯代苯ｌｇＫ。　的相关性　氯代苯是一类很难生物降解的环境污染物，通常使用正辛醇／水分配系数（Ｋ。　）表征其生　物降解能力．一般而言，Ｋ。　值越大，氯代苯的水溶性越弱，脂溶性越强，对生物的毒性越大，其　生物降解性也越差．　将文献［７］中８种氯代苯ｌｇＫ。　的实验值及由（５）式计算的　Ｆ列于表１，用最小二乘法拟合　的线性方程为：　ｌｇＫ　一０．２０９３＋０．０３４８。Ｆ　Ⅳ一８　Ｒ一０．９９８５　Ｓ一０．０５９７　Ｆ一１９９５６　．（６）　式中：Ⅳ、Ｒ、　、Ｆ分别是样本数、相关系数、估计标准误差、Ｆｉｓｃｈｅｒ检验值．一般来说，有机物的　Ｋ。　取决于分子中疏水部分和亲水部分，氯代苯属疏水性物质，色散力作用是影响Ｋ。　的主要　因素．由于　Ｆ与ｌｇＫ。　的相关系数为０．９９８５，可以认为　Ｆ揭示了这种作用的本质因素．因此，　式（６）可用于氯代苯Ｋ。　的预测．　表１　氯代苯ＩｇＫ　、毒性与。Ｆ的相关性　维普资讯 http://www.cqvip.com 第４期　秦正龙．　取代苯类化合物的结构一活性／性质相关性研究　３２９　３　Ｆ与氯代苯毒性的相关性　精确测定每一个化合物的ＥＣ　。、ＬＣ　。不是很容易的，鱼体肝脏内Ｎａ　一Ｋ　一ＡＴＰ酶活力　（Ａ）的测定更为困难，它不仅需要昂贵的生化试剂，而且操作条件十分苛刻．因此，用简便、客　观的拓扑指数进行准确预测具有重要意义．　分别以－－ｌｇＬＣ　。、－－ｌｇＥＣ　。、Ａ的实验值啪为因变量，　Ｆ为自变量，通过线性回归得到的相　关方程为：　一ＩｇＬＣ５ｏ一２．０９１１＋０．０２６４　Ｆ　（７）　Ｎ一８　Ｒ一０．９９８３　Ｓ一０．０４８４　Ｆ一１７６０．２　一ＩｇＥＣ５ｏ一２．０６９４＋０．０２３２　Ｆ　（８）　Ｎ一８　Ｒ一０．９７４３　Ｓ一０．１６８３　Ｆ一１１２．３　Ａ＝１１．８９８０—０．０４３７　Ｆ　Ｎ一８　Ｒ一０．９８４５　Ｓ一０．２４４８　Ｆ一１８９．１　（９）　可见，氯代苯的一ｌｇＬＣ　。、－－ｌｇＥＣ　。、Ａ与拓扑指数　Ｆ都有高度的相关性．用方程（７）、（８）、（９）　计算出的８种氯代苯的计算值见表１．表１中还列出了文献［７］中的计算值，以便比较．　４　Ｆ与苯胺、硝基苯类毒性的相关性　苯胺类和硝基苯类属于次惰性化合物，虽然该化合物具有非反应性毒性机制，但其毒性高　于由疏水性所确定的基本毒性，该类化合物进入鱼体后，与生物分子上的某些基团形成氢键，　增强了生物的毒性．因此，必须增加影响氢键作用的因子——分子最高占据轨道能Ｅｈ。　，由此　得如下方程：　～ＩｇＬＣ５ｏ一６．３３７５＋０．０１６４　Ｆ一４．８１４ＯＥ　。　Ｎ＝１０　Ｒ一０．９７０３　Ｓ一０．２１１１　（１Ｏ）　结果表明，式（１Ｏ）的相关性明显优于文献［７］的相关系数（Ｏ．９２０８）．由式（１Ｏ）计算出的苯胺和　硝基苯类化合物的毒性数据见表２．　表２苯胺和硝基苯类毒性与ｔＦ的相关性　维普资讯 http://www.cqvip.com ３３０　科技通报　１８卷　５，Ｆ与氯代苯气相色谱保留指数尺，的相关性　在气相色谱分析中，常利用文献保留数据进行定性，而最有参考价值的是相对保留和保留　指数，它们是分子微观结构的宏观反映．将文献［６］中氯代苯的气相色谱保留指数的实验值Ｒ，　及其　Ｆ用最小二乘法拟合，其直线回归方程为：　ＲＩ一５９０．２３３８＋９．５１４９＇Ｆ　Ｎ一５　Ｒ一０．９９１５　Ｓ＝１６．５２　Ｆ＝１７４．３　（１１）　可见　Ｆ的相关性优于　Ｆ（文献Ｅ６－Ｉ的相关系数为０．９８８３），　Ｆ对ＲＩ的计算值与其实验值基本　吻合．　６　结　论　运用拓扑理论建构的新拓扑指数　Ｆ，不仅较好地反映了取代苯类化合物中原子（取代基）　所处的化学环境，而且反映了其分子结构的本质特征，从其分别与ｌｇＫｏｗ、－－ｌｇＥＣ　ｏ、－－ｌｇＬＣｓｏ、　Ａ、ＲＩ的相关系数来看，　Ｆ的建构是合理的，与文献［６，７］相比，本文还具有计算简单、应用方　便等特点．　参考文献：　［１］许禄．化学计量学方法［Ｍ］．北京：科学出版社，１９９５．２８７～３５０　［２］姚瑜之，许禄。袁秀顺．有机化合物的结构一活性／性质相关性研究［Ｊ３．化学学报，１９９３，５１（１１）：１０４１～１０４７．　［３］Ｗｉｅｎｅｒ　Ｈ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐａｒａｆｆｉｎ　Ｂｏｉｌｉｎｇ　Ｐｏｉｎｔｓ［Ｊ］］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，１９４７，６９（１）：１７．　［４］壬连生．环境化学进展［Ｍ］　北京：化学工业出版社，１９９５．１０４．　［５］Ｋｉｅｒ　Ｌ　Ｂ，Ｈａｌｌ　Ｈ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｍ］．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，１９７６．８２　［６］杨峰，颜肖慈，欧阳礼等．拓扑指数Ｆ（　Ｆ）与气相色谱保留指数ＲＩ的相关性研究［Ｊ］．分析化学，１９９８，２６（５）：４９７～　５００．　［７］于红霞，高松亭，冯建舫等．运用ＱＳＡＲｓ方法比较和预测取代苯类化合物的毒性［Ｊ］．环境化学，１９９８，１７（５）：４４４　４４９．　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—Ａｃｔｉｖｉｔｙ／Ｐｒ０ｐｅｒｔｙ　Ｒｅｌａｔｉ０ｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｂｅｎｚｅｎｅｓ　ＱＩ　Ｎ　Ｚｈｅｎｇ－ｌｏｎｇ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｘｕｚｈｏｕ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｕｚｈｏｕ　２２１　００９，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｍａｔｒｉｘ，ｔｈｅ　ａｕｔｈｏｒ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ　ｉｎｄｅｘ　Ｆ．Ａｎｄ　ｂｙ　ｍａｋｉｎｇ　ｕｓｅ　ｏｆ。Ｆ　ａｍｏｎｇ　Ｆ，ｓｏｍｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｗｏｒｋ　ｗａｓ　ｄｏｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｎ—ｏｃｔａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ　ｐａｒｔｉｔｉｏｎ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　Ｋ。　，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ　ｏｆ　ｇａｓ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ａｂｏｕｔ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｅｎｚｅｎｅｓ．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｅｑｕａｔｉｏｎｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅ　ｏｆ　ｅａｓｙ　ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｍｏｄｅｌ　ａｒｅ　ｉｎ　ａｇｒｅｅｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｔｈｏｓｅ　ｇｏｔ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ　ｉｎｄｅｘ；ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｅｎｚｅｎｅｓ；ｎ—ｏｃｔａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ　ｐａｒｔｉｔｉｏｎ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ；ｔｏｘｉｃｉｔｙ；ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ　ｏｆ　ｇａｓ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＱＳＡＲ／ＱＳＰＲ