上皮-间质转化在肿瘤侵袭转移中作用的研究进展

医堂受塞生堂塑垫！Ｑ生≥旦筮垫鲞箜圣翅』丛旦旦坠圈翌：ｙ垡：垫：塑壁：三：丛！堕照：垫！Ｑ・３１９・综述上皮一间质转化在肿瘤侵袭转移中作用的研究进展黄晓丹综述，季国忠审校【摘要】上皮一问质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）是指具有极性的上皮细胞转化成具有活动能力的间质细胞的过程，在胚胎发生与器官发育、肿瘤形成和转移以及组织纤维化等生理病理过程中均有表现。ＥＭＴ的发生涉及多种信号转导通路，与诱导因子、转录因子及微环境等有关。研究表明，ＥＭＴ参与肿瘤的发生与发展，在促进肿瘤侵袭转移中发挥了重要作用。文中综合目前研究进展，就ＥＭＴ在肿瘤侵袭转移中的作用及其分子机制作一综述。【关键词】上皮－问质转化；肿瘤；侵袭转移Ｒ７３—３７【中图分类号】【文献标志码】Ａ【文章编号】１００８－８１９９（２０１０）０３－０３１９－０４Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ・ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓＨＵＡＮＧＸｉａｏ・ｄａｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，Ｊ１Ｇｕｏ—ｚｈｏｎｇｃｈｅｃｋｉｎｇ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅＥｎｄｏｓｃｏｐｙａｎｄＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓ／ＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００１ｌ，五ａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓ打ａｃｔ】Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）ｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｔｈａｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｌａｙｅｒｓｌｏｓｅｐｏｈｒｉｔｙａｎｄａｃｑｕｉｒｅｅｘｐｒｅｓ－ｓｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．Ｉｔｅｘｉｓｔｓｉｎｍａｎｙｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈａｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｍｂｒｙｏａｎｄｏｒｇａｌｌ，ｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒ，ａｎｄｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＴｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆＥＭＴｄｕｃｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｓａｎｕｍｂｅｒｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓ－ｐａｔｈｗａｙｓ，ａｎｄｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ。ｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｅｔｃ．ＥＭＴｐｌａｙｓａｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｎｕｎａｄｚｅｓｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｉｅｌｄｏｆＥＭＴａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆＥＭＴｉｎｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ；Ｔｕｍｏｒ；ＩｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓＯ引言１ＥＭＴ的概念ＥＭＴ是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞发生转化的现象。大量研究表明。ＥＭＴ是哺乳动物胚胎发育与器官形成中的基础过程…。近年来研究发现，在各类细胞中，ＥＭＴ现象与肿瘤的侵袭转移密切相关，在卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、肝癌等多种癌症的原位浸润和远处转移中发挥了重要作用旧Ｊ。目前，ＥＭＴ在肿瘤侵袭转移中的作用及其机制正受到越来越多的关注。研究肿瘤细胞ＥＭＴ将为寻找抗肿瘤治疗靶点奠定基础。ＥＭＴ的概念在１９８２年被Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ和Ｈａｙ＂１首次提出，是指在某些特殊的生理或病理条件下，具有极性的上皮细胞失去极性，转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程。ＥＭＴ以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征Ｌ４１，具体包括：①细胞黏附分子（Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ）表达减少，导致细胞间连接解体，细胞分散；②角蛋白为主的细胞骨架转变为波形蛋白为主的细胞骨架。细胞骨架重排，形成细胞一基质黏附，引起细胞表型的改变，细胞运动能力增强【４Ｊ。通常，ＥＭＴ在正常成年人中不会广泛存在，正常上皮细胞不会相互分离并从上皮层转移出去。然而，在肿瘤发生过程中，ＥＭＴ使得没有侵袭和迁徙能力的细胞获得浸润能力并最终转移到其他组织和器官，从而使肿瘤形成局部浸润和远处转移，并再次通过问质－上皮转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ．ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＭＥＴ）定植形成转移灶。ＥＭＴ概念的提出使人们对肿瘤侵袭转移基金项目：南京市科技局科技与发展计划项目（２００８０１１２８）作者单位：２１００１ｌ南京。南京医科大学第二附属医院消化医学中心．南京医科大学消化内镜研究所［黄晓丹（医学硕士研究生）、季国忠］通讯作者：季国忠，Ｅｍａｉｌ：ＪＧＺＺＬ＠１６３．嗍万方数据・３２０・匡堂班究生堂拯至Ｑ！Ｑ生三旦笠垫鲞筮２翅』丛笪旦！蔓婴：！Ｑ！：望：堕Ｑ：三：丛璺堡塾ｚ垫！Ｑ机制有了更深入的理解。２ＥＭＴ的发生机制２．１ＥＭＴ的诱导因子研究表明，生长因子及其受体具有促进ＥＭＴ的作用。生长因子，如肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）、表皮生长因子（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ）、转化生长因子一Ｂ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｈｃｔｏｒ—Ｂ，ＴＧＦ—Ｂ）、胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）、血管内皮细胞生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ．ＶＥＧＦ）和成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃ－ｔｏｒ，ＦＧＦ）等，可与上皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子和细胞骨架功能，破坏细胞间连接，使细胞离散”Ｊ。事实上，这些生长因子并非功能特异的，它们可以诱导ＥＭＴ发生，也可以引起细胞的增殖，实现其效应的选择性取决于局部的微环境与信号分子间的相互作用帕Ｊ，详细机制有待进一步探讨。ＴＧＦ．１３是ＥＭＴ中一个重要的诱导因子，已经证实，在多种高表达ＴＧＦ．Ｂ的肿瘤中，ＴＧＦ—ｐ可以自分泌和旁分泌的形式作用于肿瘤细胞，从而诱导和维持细胞的ＥＭＴ。Ｘｕ等Ｈｏ发现ＴＧＦ—Ｂｌ可诱导肝癌细胞ＳＭＭＣ０７７２１发生ＥＭＴ。Ｂａｔｅｓ等哺１在对结肠癌模型的研究中发现，ＴＧＦ—Ｂ介导结肠癌细胞的ＥＭＴ发生，ＴＮＦ—Ｏｔ可以加速这一过程，与ＴＧＦ—Ｂ协同作用，促进结肠上皮细胞向问质细胞形态改变。ＦＧＦ－２与ＴＧＦ．Ｂ可促进基质金属蛋白酶－２／９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２／９，ＭＭＰ－２／９）的表达，参与基膜的降解【９Ｊ。最近研究还发现¨ｏ｜，ＴＧＦ．Ｂ可通过Ｓｍａｄ４信号通路诱导ｍｉＲｌ５５表达，下调ＲｈｏＡ表达，破坏细胞间的紧密连接，促进ＥＭＴ发生。Ｇｒａ－ｈａｍ等…３在对前列腺癌的研究中发现，ＩＧＦ－１可以上调ＺＥＢｌ表达，抑制Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ，促进ＥＭＴ发生。Ｌｅｅ等¨引研究表明，ＥＧＦ作用与子宫鳞状上皮细胞，可以下调Ｅ．ｅａｄｈｅｒｉｎ表达和上调ｖｉｍｅｎｔｉｎ，诱发ＥＭＴ，使细胞形态变长，细胞间连接变得松散，细胞侵袭力增加。２．２ＥＭＴ的信号通路２．２．１ＴＧＦ—Ｂ—Ｓｍａｄ信号通路ＴＧＦ・Ｂ与细胞膜上的ＴＧＦ—ＢＩＩ型受体（Ｔ１３ＲＩＩ）结合，通过Ｔ１３Ｒ１Ｉ激酶使ＴｐＲＩ磷酸化，启动细胞内信号转导。受体与Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ３结合形成复合物，Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ３被磷酸化后与Ｓｍａｄ４结合进入细胞核内，与转录因子相互作用激活ＥＭＴ相关基因的表达，而介导ＥＭＴ。过表达Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ３能促进ＴＧＦ—Ｂ诱导的ＥＭＴ；而显性负性（ｄｏｍｉｎａｎｔｎｅｇａｔｉｖｅ，ＤＮ）的Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ３和Ｓｍａｄ４能够抑制ＥＭＴ【ｔ３］。这些研究表明，Ｓｍａｄ在介导ＴＧＦ—Ｂ诱导的ＥＭＴ过程中起了重要作用。万方数据２．２．２丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏ－ｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号通路ＭＡＰＫ是一种丝／苏氨酸蛋白激酶，它包括细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｌ・ｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ．ＥＲＫ）、Ｃ—ＪｕｎＫ端激酶（Ｃ－ＪｕｎＮ．ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ．ＪＮＫ）、Ｐ３８ＭＡＰＫ和ＥＲＫ５。参与ＥＭＴ的ＭＡＰＫ信号通路主要有２条：（①Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ信号通路：受体酪氨酸激酶是一类小ＧＴＰ结合蛋白，各种刺激源导致其激活后，使Ｇ蛋白等活化，将细胞外信号转入核内，通过级联反应引起ＭＡＰＫ途径的激活。Ｅｄｍｅ等¨４１发现，转染Ｒａｓ可诱导大鼠膀胱癌ＮＢＴ－Ⅱ细胞发生ＥＭＴ，Ｒａｓ／ＲａｌＹＭＡＰＫ信号通路促进了细胞离散。在小鼠乳腺上皮细胞中，Ｒａｓ和ＴＧＦ—Ｂ通路协同作用，诱导ＥＭＴ的发生，Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ通路参与了细胞的侵袭和转移¨５｜。②Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路：ＴＧＦ一１３激活Ｐ３８ＭＡＰＫ的上游激酶ＴＡＫｌ、ＭＫＫ３、ＭＫＫ６，诱导ＥＭＴ发生。Ｅ－ｅａｄｈｅｆｉｎ表达下调，Ｎ．ｃａｄｈｅｒｉｎ、ｖｉｍｅｎ・ｔｉｎ和ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ等表达上调¨６｜ｏ２．２．３Ｓｒｃ激酶信号通路Ｓｒｃ属于非受体酪氨酸激酶家族，至少包括９个成员，其中Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ广泛表达于多种组织，主要调节与形态发生的许多生物功能，包括上皮细胞极性、细胞间黏附以及恶性表型的形成…］。在胃癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤组织中发现Ｓｒｃ异常激活与肿瘤的侵袭转移相关¨引。Ｓｒｃ激酶主要通过３条途径参与诱导ＥＭＴ：（Ｄｓｒｃ可能通过对黏附分子的磷酸化，直接破坏上皮细胞间的连接，从而改变细胞的结构，引起细胞移动；②Ｓｒｃ可能参与了ＳｍａｌｌＧＴＰａｓｅ介导的细胞骨架重排，介导ＥＭＴ发生；＠Ｓｒｃ可以与其他信号通路相互作用，通过结合Ｓｈｃ，从而活化Ｒ∥Ｒ∥ＭＡＰＫ信号通路，减弱细胞间的黏附连接，促进细胞外基质的降解，增加肿瘤细胞的侵袭转移能力∞１。２．２．４Ｒｈｏ激酶通路Ｒｈｏ家族属于ＳｍａｌｌＧｒ‰家族，包括Ｒｈｏ、Ｒａｃｌ、Ｃｄｅ４２等１６种不同的ＲｈｏＧＴＰａ∞，诱导张力纤维形成，是细胞骨架肌动蛋白的重要调节因子，负责细胞骨架重排，在调节细胞极性和细胞迁徙中起重要作用¨引。Ｓｙｍｏｎｓ和Ｓｅｇ－ａｌｌⅢ１认为，Ｒｈｏ和Ｒａｃ之间的活性平衡决定了细胞的形态和生物学行为。当Ｒｈｏ的活性占优势时，细胞向间质细胞表型转化，Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ表达减少，发生ＥＭＴ，侵袭能力增加；当Ｒａｃ活性占优势时，Ｅ・ｃａｄ．ｈｅｒｉｎ表达增加，介导的细胞黏附连接增多。２．２．５磷脂酰肌醇．３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３ｋｉｎａｓｅ，Ｈ３Ｋ）信号通路Ｐ１３Ｋ是一类磷脂酰肌醇依赖的激酶。是促进抗细胞凋亡作用的重要调节因子，其过量产生可以导致细胞凋亡。在ＥＭＴ的过程中，ＰＤＫ通路多起辅助作用旧¨。ＰＤＫ通路和ＲｈｏＧＴＰａｓｅ可以互为活化，参与细胞骨架。在匿堂班塞垒堂拯垫！Ｑ生兰旦筮至兰鲞筮！塑』丛笪塑！！鲤：！Ｑｌ：垫：№：三：丛型ｂ：垫！Ｑ・３２ｌ・ＴＧＦ一１３和Ｒａｓ协同诱导的小鼠乳腺上皮细胞发生ＥＭＴ时，Ｐ１３Ｋ通路与细胞的离散有关０１５］。也有报道Ｐ１３Ｋ通路诱导鳞癌细胞ＥＭＴ的发生旧】：活化的Ｐ１３Ｋ产生第二信使ＰＩＰ３，继而活化丝／苏氨酸激酶ＡＫＴ，介导很多靶基因的活化和抑制。从而影响细胞的生存、生长、增殖以及细胞骨架的构成等，诱导ＥＭＴ的发生。２．２．６Ｗｎｔ／ｌＢ—ｃａｔｅｎｉｎ信号通路Ｗｎｔ信号通路是一条十分保守的传导通路，在胚胎发育过程及多种肿瘤的发生发展中起作用。Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｎｔ信号通路的最关键的分子，Ｗｎｔ信号通路通过激活Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ入核与核内转录因子（Ｔｃｅｌｌｆａｃｔｏｒ／ｌｙｍｐｈｏｉｄｅｎｈａｎｃｅｒｆａｃｔｏｒ，ＴＣＦ／ＬＥＦ）相互作用，调节下有靶基因的表达水平，促进ＥＭＴ的发生，影响细胞增殖、凋亡和转移旧３｜。在细胞膜上。Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ与Ｅ・ｃａｄｈｅｒｉｎ、ａｃｔｉｎ、Ｑ－ｃａｄｈｅｒｉｎ等构成连接复合体，再与肌动蛋白骨架相连，介导细胞间黏附，Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ可以通过结合或释放Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ对Ｗｎｔ信号通路进行调节，Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ的酪氨酸残基磷酸化以及多种细胞因子对Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的调节，都可以破坏Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ—Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ复合物，导致细胞黏附力下降，细胞浸润转移能力增强。２．３ＥＭＴ的转录因子近年来，许多研究证实，Ｔｗｉｓｔ、Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ、ＮＦ—ｚＢ等多种转录因子可以促进ＥＭＴ，在肿瘤细胞转移中起重要作用。Ｔｗｉｓｔ属于碱性螺旋一环一螺旋蛋白家族，是一个高度保守的转录因子，可以调节胚胎发育中的组织重建，并赋予细胞迁徙的能力。研究发现，表达Ｔｗｉｓｔ的细胞呈细长形，Ｔｗｉｓｔ可能与Ｅ—ｂｏｘ序列结合，下调Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ和Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ等黏附连接蛋白表达，激活间质标记物，从而引起ＥＭＴⅢＪ。Ｓｎａｉｌ／Ｓｌｕｇ都属于锌指蛋白Ｓｎａｉｌ超家族，它们通过与Ｓｍａｄ相互作用蛋白（Ｓｍａｄ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ－ｌ，ＳＩＰｌ）竞争性结合Ｅ—ｃａｄ—ｈｅｒｉｎ启动子区的Ｅ—ｂｏｘ序列，抑制Ｅ－ｅａｄｈｅｒｉｎ、Ｏｃ－ｃｌｕｄｉｎ等的表达，上调ＦＳＰｌ、ｖｉｍｅｎｔｉｎ和Ｒｈｏ等表达，从而诱导ＥＭＴ的发生，提高细胞侵袭转移能力嗌Ｊｏ核因子一ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ，ＮＦ－ＫＢ）可与ｖｉｍｅｎｔｉｎ基因启动子调节序列结合，促进Ｔｗｉｓｔ表达，诱导ＥＭＴ发生旧ｏ。ＮＦ－ＫＢ可以上调ＺＥＢｌ（ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒＥ．ｂｏｘｂｉｎｄｉｎｇｈｏｍｅｏｂｏｘ１），ＺＥＢｌ可抑制多种重要的上皮分化和细胞黏附因子，抑制Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ９２表达，诱导ＥＭＴ发生‘冽。Ｍｉｎ等‘圳证实，在ＥＭＴ的发生和维持的过程中，ＮＦ－ＫＢ是必需的，抑制ＮＦ—ｚＢ，可以阻止ＥＭＴ的发生，相反的，激活ＮＦ－ＫＢ则可以促进上皮细胞向问质细胞转变。３ＥＭＴ与肿瘤侵袭和转移肿瘤的侵袭转移是指肿瘤细胞脱离其原发部万方数据位，向周围传播，浸润正常组织，并通过各种方式转运到继发靶组织或器官继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的过程旧Ｊ。肿瘤的侵袭转移是多基因参与、多步骤完成的复杂过程，肿瘤细胞间的黏附减弱和肿瘤细胞运动能力增强是肿瘤发生侵袭转移的基础旧１。多项研究已经证实，ＥＭＴ在肿瘤的侵袭和转移过程中扮演了重要角色，ＥＭＴ发生后，肿瘤细胞的侵袭能力明显增强…。近来有研究证实，在包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌及宫颈癌等多种肿瘤侵袭转移的过程中均观察到ＥＭＴ的发生，而且肿瘤组织中的发生ＥＭＴ的肿瘤细胞数目直接与病变组织的侵袭转移程度有关。Ｂｒａｂｌｅｔｚ等ｍｏ观察到在结肠癌转移前，ＥＭＴ相关上皮样标志物Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达下调。上皮样标志物Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ的定位发生变化，从而诱导单个结肠癌细胞发生侵袭转移。Ｇｊｅｒｄｒｕｍ等＂川在乳腺癌研究中发现用ＥＭＴ调节因子Ｔｗｉｓｔ处理乳腺癌细胞，可以诱导Ａｘｌ表达上调，从而促进乳癌细胞的侵袭和远处转移。Ｚｈａｕ等旧２１研究发现，诱导上皮样的前列腺癌细胞发生ＥＭＴ后，通过ＮＦ—ｋａｐｐａＢｌｉｇ－ａｎｄ（ＲＡＮＫＬ）活化，其远处骨转移的能力大大增强。Ｙａｎｇ等ｐ副通过研究发现，Ｓｎａｉｌ、Ｔｗｉｓｔ高表达的肝癌Ｍａｈｌａｖｕ细胞较Ｓｎａｉｌ、Ｔｗｉｓｔ低表达的肝癌Ｈｕｈ－７细胞具有更高的侵袭转移能力。在肝细胞肝癌的动物模型中，过表达Ｓｎａｉｌ／Ｔｗｉｓｔ，可以促进ＥＭＴ的发生，肝癌细胞的转移能力增加；相反沉默Ｓｎａｉｌ／Ｔｗｉｓｔ，肝癌细胞的转移能力得到抑制。上述结果有力地说明了ＥＭＴ参与各种肿瘤的侵袭和转移的过程，是决定肿瘤侵袭和转移程度的关键因素之一。目前的研究结果认为。微环境在肿瘤细胞ＥＭＴ的发生中起着重要的作用。肿瘤细胞Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ的下调和ＥＭＴ的发生可能是瞬时的、短暂的，可以被微环境的调节逆转。研究表明Ⅲ１，继发性肿瘤细胞到达新的位置后多重新表达Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ，获得上皮样特性和细胞的黏附性，即发生ＭＥＴ，ＭＥＴ的发生更有利于肿瘤细胞的转移扎根和继发性肿瘤组织的形成。４结语ＥＭＴ是胚胎发育过程中必需的生理机制。随着关于ＥＭＴ的研究逐渐深入，其在肿瘤侵袭转移中的作用不断的被发现，一些新的领域，正在成为ＥＭＴ研究中的热点。如：ＥＭＴ的众多影响因子在体内的协同作用，ＥＭＴ与肿瘤血管新成的关系，如何阻断ＥＭＴ的发生而抑制肿瘤的侵袭转移等。深入研究ＥＭＴ的分子机制，对ＥＭＴ进行动态的观察，将有助于我们更深刻的理解肿瘤侵袭转移的发生发展机制，为临床防治肿瘤侵袭转移提供新的思路和方法。・３２２・匡堂班窒生堂拯至Ｑ！Ｑ生３旦筮至三鲞簋三翅』丛鲤旦塑！霞堕：！型：垫：№：三：丛垒丝丛：垫！Ｑ［１７］ＧｕａｒｉｎｏＭ．Ｓｒｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｉｎｖａｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ。ＥＦ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＳｒｃｓｏｌｉｄ【参考文献】［１】ＴｈｉｅｒｙＪＰ。Ａｅｌｏｑｕｅ２０１０，２２３（１）：１４－２６．Ｈ，ＨｕａｎｇＲＹ。ｅｔ耐．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙ－ａｎｄ［１８］［１９］ＷｈｅｅｌｅｒＤＬ，ＩｉｄａＭ，Ｄｕｎｎｉｎｔｕｍｏｒｓｒｅａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００９，１３９ａｎｄｔｕｍｏｕｒｉｎｖａ－（５）：８７１．８９０．Ｋａｒｌｓｓｏｎｉｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２００９，１４（７）：６６７－６７８．Ｒ．ＰｅｄｅｒｓｅｎＥＤ，ＷａｎｇＺ．拼４．ＲｈｏＧＴＰａｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｏｔａ，２００９，１７９６（２）：Ｍ，ＳｎｇａｌｌＪＥ．ＢａｃａｎｄＲｈｏｄｒｉｖｉｎｇｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎ：ｗｈｏｗｈｅｅｌ？［Ｊ］ＧｅｎｏｍｅＢｉ０１．２００９．１０（３）：２１３．ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［２］［３］ＧｕａｒｉｎｏＭ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ・ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｉｏｎ［Ｊ】．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００７，３９（１２）：２１５３－２１６０．ＧｒｅｅｎｂｕｒｇＧ，ＨａｙＥＤ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｓｕｓｐｅｎｄｅｄｌｏｓｅｐｏｌａｒｉｔｙｉｎ９ｌ＿９８．ｃｏｌｌａｇｅｎ［２０］ｇｅｌｓｃａｎＳｙｍｏｎｓ§ａｔａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｍｉｇｒａｔｉｎｇｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｈｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９８２，９５（１）：３３３－３３９．［４］［５］ＴｈｉｅｒｙＪＰ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｉｎ［２１］ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＬｓＪ＇ｕｅＬ。ＢｅｌｌｓｃｅｓａＡ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ．ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｉｎｄｅ．ｃａｎｃｏｒ！ｍｌｅｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３’ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴＡ，ＵｐｓｏｎＪ。ｅｔ耐．Ｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉ∞［Ｊ］．ＣｕｒｔＯｒ＇ｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌ。２００３．１５（６）：７４０－７４６．ｈｌＺ，ＧｈｏｓｈＳ，ＷａｎｇＺ，ｅｔ“．Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅａｖｅｏｌｉｎ・１ｆｕｎｅｔｉｏｎｂｙＥＧＦｌｅａｄｓｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｔｏｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｎｇｅｎｅ。２００５，２４（５０）：７４４３－７４５４．［２２］ＧｒｉｌｌｅＳＪ，ＢｅｌｌａｃｏｓａｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡｋｔｔｈｅｌｏｓｓｏｆＥ．ｅａｄｈｅｒｉｎ．ｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｕｍｏｒｔ瑚．ｉｎｖａ－ｉｎｄｕｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｍｏｔｉｌｉｔｙａｎｄＣａｎｃｅｒｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｅｎｈａｎｃｅｄｌｉｎｅｓ［Ｊ］．ｏｆｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ，ａｎｄｅｎｈａｎｃｅｄｃｅｌｌｏｆｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２００３，４（６）：４９９－５１５．［６］ＳａｖａｇｎｃｒＰ．Ｌｅａｖｉｎｇｔｈｅｎｅｉｇｈｂｅｒｈｏｏｄ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｏｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｖｏｌｖｅｄｄｕｒｉｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ・ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｉｓａｙｓ，２００１，２３（１０）：９１２－９２３．Ｒｅｓ，２００３，６３（９）：２１７２－２１７８．ｉｎ［２３］［２４］ＳａｔｄａｒｓｈａｎＰ．ＳｉｎｇｈＭ．Ｗｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｉｖｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａ－ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｃｓ—ｔｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．医学研究生学报，２００９，２２（２）：１１３．１１４．ＫａｎｇＹ，ＭａｓｓａｇｕｅＪ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ：ｔｗｉｓｔｉｎ［７］ＸｕＺ。ＳｈｅｎＭＸ，Ｍａｔｏ－ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎＤＺ．ｅｔ耐．ＴＧＦ－ｂｅｔａｌ．ｐｒｏｍｏｔｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ．ａｎｄｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００４，１１８（３）：２７７－２７９．［２５］ＰｅｉｎａｄｏＨ，ＯｌｍｅｄａｔｕｍｏｕｒＤ。ＣａｎｏＡ．Ｓｎａｉｌ。ＺｅｂａｎｄａｌｌｉａｎｃｅａｇａｉｎｓｔｂＨＬＨｆａｃｔｏｒｓｉｎＴＧＦ—ｂｅｔａｌ－ｅｎｈａｎｃｅｄｃｅｌｌＳＭＭＣ－７７２１ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．［２６］ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ａｌｌｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅ？ｃｅＩＩＲｅｓ，２００３，１３（５）：３４３－３５０．［ＪＪＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２００７，７（６）：４１５－４２８．ＭｉｎＣ，Ｅｄｄｙｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ［８］ＢａｔｅｓＲＣ，ＤｅＬｅｏＭＪ３ｒｄ，ＭｅｒｅｕｒｉｏＡＭ．１＇把ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｆｌｃｎ－ｃｈｙｍａＩｔｒａｎｓｉｔｉｏｎＳＦ，ＳｂｅｒｒＤＨ。村甜．ＮＦ—ｋａｐｐａＢａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｏｏｆｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｖｏｌｖｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ－８ｏｆｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｅｉｌＢｉｏｃｈｅｍ，２００８，１０４ａｎｄＣＸＣＲ—ｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｈｅｍｏｔａｘｉｓ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ。２００４，２９９（２）：３１５－３２４．［９］ＳｔｒｕｔｚＦ，ＺｅｉｓｂｅｒｇＭ．ＺｉｙａｄｅｈＦＮ。ｅｔ耐．Ｒｏｌｅｏｆｂａｓｉｃｆｉｂｍｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈ（３）：７３３－７４４．［２７］ＣｈｕａＨＬ，Ｂｈａｔ・ＮａｋｓｈａｔｒｉＰ．ＣｌａｒｅｐｒｅｓｓｅｓＳＥ。ｅｔ耐．ＮＦ－ｋａｐｐａＢ＊ｔｏＥ－ｅａｄｈｅｒｉｎｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｏｎｏｆａｃｔｏｒ－２ｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ・ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ｅｈｙｍａｌｍｅｎｔ７２４．ｍａｍｍａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｖｏｌｖｅ－ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００２，６１（５）：１７１４—１７２８．ｉｓｏｆＺＥＢ・ｌａｎｄＺＥＢ－２［Ｊ］．Ｏｎｃｎｇｅｎｃ，２００７，２６（５）：７１１－［１０］ＫｏｎｇＷ，ＹａｎｇＨ，ＨｅＬ．ｅｆ０１．ＭｉｅｒｏＲＮＡ一１５５ｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ／Ｓｍａｄｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｏｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ［２８］［２９］［３０］左衍海，施鑫．恶性肿瘤转移机制研究新进展［Ｊ］．医学研究生学报。２００８，２１（３）：２９３－２９７．ＧｅｉｇｅｒＢｉｏｐｈｙｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＲｈｏＡ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｄ，２００８，２８（２２）：６７７３石７８４．ＴＲ，ＰｅｅｐｅｒＤＳ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＢｉｏｅｈｉｍＡｃｔａ，２００９。１７９６（２）：２９３－３０８．Ａ，ＲａｎＳ。ｅｔ以．Ｖａｒｉａｂｌｅｂｅｔａ—ｅａｔｅｎｉｎｃａｎｃｅｒｓｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｅｘｐｒｅｓ－【１１］ＧｒａｈａｍＴＲ，ＺｈａｕＨＥ．Ｏｄｅｒｏ—ＭａｒａｈＶＡ．ｅｔ越．Ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｏｆＺＥＢｉｄｒｉｖｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ＢｒａｂｌｅｔｚＴ。Ｊｕｎｇｓｉｏｎｉｎｔｏ－ｍｅｓｏｎｅｈｙｍａｌＣａｎｃｅｒｈｕｍａｎｃｅｌｏｒｅｃｔａｉｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ｄｒｉｖｅｎｂｙＲｅｓ，２００８，６８（７）：２４７９—２４８８．ｃｅｒｖｉｃａｌｔｈｅｔｕｍｏｒｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００１，９８［１２］ＬｅｅＭＹ，ＣｈｏｎＣＹ，ＴａｎｇＭＪ，ｄａ／．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃａｎｅｅ—ｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｎａｉｌｕｐ—ｒｅｇ－（１８）：１０３５６—１０３６１．ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎ［３１］ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ［１３］Ｖａｌｅｏｕｒｔｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄＧｊｅｒｄｍｍＣ。ＴｉｒｏｎＣ，ＨｏｉｂｙＴ，ｅｔ甜．Ａｘｌｉｓａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｅｐｉｔｈｅ－ｌｉａｌ—ｔｏ—ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｍｇｎｌａｔｏｒｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８。１４（１５）：４７４３－４７５０．Ｕ，ＫｏｗａｎｅｔｚＭ．Ｎｉｉｍｉｓｕｐｐｏｒｔａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ】．ＰｒｏｃＮａｔ］ＡｃａｄＳｅｉＵＳＡ，Ｈ。辨以．ＴＧＦ—ｂｅｔａａｎｄｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ２０１０，１０７（３）：１１２４—１１２９．［３２］ＺｈａｕＳｍａｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＨＥ，Ｏｄｅｒｏ—ＭａｒａｂＶ。ＬｕｅＨＷ，甜ａ／．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｈｕｍａｎｐｒｏｓｔａｔｅｔｏｒｎｅ∞ｎ．ｄｕｒｉｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌ，ｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）ｉｎｆｒｏｍｃａｎｃｅｒ：ｌｅｓｓｏｎｓ２００５，１６（４）：１９８７．２００２．［１４］ＥｄｍｅＮ，ＤｏｗｎｗａｒｄＪ，ＴｈｉｅｒｙＪＰ，矗以．ＲａｓｉｎｄｕｃｅｓＮＢＴ・ｌＩｅｐ－ｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌＭＡＰＫｌｅａｒｎｅｄＡＲＣａＰｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＭｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００８，２５（６）：６０１．６１０．ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｃｏｏｒｄｉｎａｔｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＲａｃａｎｄ［３３］［１５］ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＳｅｉ，２００２，１１５（ＰＩ１２）：２５９１－２６０１．ＪａｎｄａＥ。ＬｅｈｍａｎｎＫ。Ｋｉｌｌｉｓｃｈ１．ｄａ１．ＰａｌｓａｎｄＴＧＦ［ｂｅｔａ］ｃｏ．ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｅｃｔｉｏｎｏｆＲａｓｃｅｌｌＹａｎｇＭＨ。ＣｈｅｎＣＬ，ＣｈａｎＧＹ。ｅｔ以．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｔｗｉｓｔａｎｄｓｎａｉｌｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｅｐａｔｏｃｅｌｉｕｌａｒｅａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，．５０（５）：１４６４—１４７４．ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｄｉｓ－［３４］ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００２，１５６ｓｉｇｕａ－ＨｕｇｏＨ，ＡｃｋｌａｎｄＭＬ，ＢｌｉｅｋＴ，ｄ面．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｉｎｃａｒｃｉｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（２）：２９９－３１３．［１６］ＢｈｏｗｍｉｅｋＮＡ．ＺｅｎｔＲ。ＧｈｉａｓｓｉＭ，ｅｔ耐．Ｉｎｔｅｇｒｉｎｂｅｔａｌａｎｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ一－－ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＰＩｌｙｓｉｏｌ，２００７，２１３（２）：３７４－３８３．（收稿日期：２０１０－０２－０８；修回日期：２０１０．．０２．１０）ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｎｄｐ３８ＭＡＰＫｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ。２００１，２７６ｌｉｎｇ（５０）：４６７０７－４６７１３．ｉｓｎｅｔ？ｍｓａｒｙｆｏｒ（责任编辑：李风华；英文编辑：郭联庆）万方数据