氟喹诺酮类药物对细菌突变耐药株的选择

４２·　国外医药抗生素分册２００５年１月第２６卷第１期　文章编号：１００１—８７５１（２００５）０１—００４２—０２　氟喹诺酮类药物对细菌突变耐药株的选择　康梅豆虎　吕晓菊　（四川大学华西医院，　成都６１００４１）　摘要：防突变浓度（ＭＰＣ）是一种检测细菌耐药性变异的方法，最早由美国国立卫生研究院的Ｘｉｌｉｎ　Ｚｈａｏ研究　小组于１９９９年提出。ＭＰＣ的定义是：当＞１０加ＣＦＵ的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生　长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须同时存　在两种耐药机制或双酶突变才能生长。对于一些Ｃ８一甲氧基氟喹诺酮类药物，在常规剂量给药时，其ＭＰＣ低于血　／组织的药物浓度。可以阻止突变菌株的生长。　关键词：氟喹诺酮；Ｃ８一甲氧基；耐药性变异；防突变浓度　中图分类号：Ｒ９７８．１　９　文献标识码：Ａ　细菌突变耐药已经逐渐成为一个全球性问题，它　直接威胁着人类的健康。在常规培养条件下，由于细　菌发生突变耐药的几率相对恒定（通常在１／１０　～１／　１０　ＣＦＵ／ｍＬ）…，阻止突变株细菌的选择性扩增，可　以抑制细菌耐药性突变的发展。迄今发现很多细菌已　结果就可以指导临床用药：①当单一药物治疗时，突变　选择窗内的血药浓度范围会促使细菌耐药性突变的形　成；②治疗尚未完成时，血药浓度低于ＭＩＣ将导致治　疗失败并促使突变耐药株的播散；③ＭＰＣ／ＭＩＣ比值　过大的抗菌制剂不适合突变株细菌的选择（因为敏感　株与突变株不能被很好的区分）且临床所需药物剂量　过大存在安全隐患；④临床用药应在安全的前提下使　血组织药物浓度在ＭＰＣ以上。　２防突变浓度　对氟喹诺酮类药物产生耐药性变异　２，而新近发展的　“浓度依赖原则”在一定程度上可以保护氟喹诺酮　３。　１突变选择窗　细菌突变耐药株在最低抑菌浓度（ＭＩＣ）到防突变　浓度（ＭＰＣ）之间会被选择出来，此为突变选择窗。低　于ＭＩＣ，突变株细菌不被选择实现，因为敏感株细菌　新的氟喹诺酮类抗菌药都有　一甲氧基，这个结　构使得细菌耐药突变株特别敏感［６，７］。实验表明　一　甲氧基氟喹诺酮类抗菌药的ＭＰＣ明显低于其他缺乏　Ｃ８一甲氧基的抗生素［８，９］。故临床常规剂量给药后，　血或组织药物浓度可达ＭＰＣ以上。临床试验也证明　氟喹诺酮类药物的ＭＰＣ比常规剂量给药后的血药浓　和突变株细菌都不被抑制；高于ＭＰＣ，突变株细菌已　被杀灭，除非细菌同时兼有两种耐药机制，但这样的几　率非常４，ｔ　、５Ｊ。ＭＩＣ是药物对细菌的常规最小抑菌浓　度，ＭＰＣ是药物对突变菌株的ＭＩＣ。ＭＰＣ的测定与　ＭＩＣ的检测方法大致相同，可用琼脂扩散法，但ＭＰＣ　的检测需要接种比常规ＭＩＣ所需量更多的细菌（～　１０ｍ　ＣＦＵ／ｍＬ）。ＭＰＣ的测定并不基于已清楚的知道　细菌耐药机制，也不要求有耐药性发生突变的细菌的　存在　Ｊ。因此，ＭＰＣ可以比ＭＩＣ更好的区分细菌耐　药株和敏感株。因为标准ＭＩＣ检测只有１０　～　度低。因此，氟喹诺酮类药物更有利于抑制突变株的　繁殖，如莫西沙星和加替沙星在抑制结核分枝杆菌生　长时，显示了该特性，但老一代氟喹诺酮类药物环丙沙　星却不然［１　０ｌ。　３双酶突变耐药　通过对肺炎链球菌耐药机制的研究，研究人员还　发现，与结核分枝杆菌只有促旋酶作为氟喹诺酮类药　物的靶位不同，肺炎链球菌有两个氟喹诺酮作用靶位　即促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。这样，ＭＰＣ的“双酶突变　准则”就可以实现，即只有同时存在促旋酶和拓扑异构　１０　ＣＦＵ／ｍＬ的细菌接种生长，而细菌耐药性突变的　几率通常在１０　到～１０　ＣＦＵ／ｍＬ之间。因此对于　＞１０　ＣＦＵ／ｍＬ的细菌，ＭＰＣ可以更容易检测到突变　株细菌的生长。因此，突变选择窗结合血药浓度监测　收稿日期：２００４一Ｏ９—３Ｏ　作者简介：康梅，女，生于１９７０年，主要从事临床微生物学的医疗、教学科研　豆虎，男，生于１９８０年，在读硕士研究生主要从事临床实验诊断学　国外医药抗生素分册２００５年１月第２６卷第１期　酶Ⅳ变异，肺炎链球菌才可能在ＭＰＣ以上的药物浓　度中生长。对近１００株临床分离的肺炎链球菌引起的　感染用莫西沙星进行治疗中发现，有９０％的宿主常规　血药浓度高于ＣＲ一甲氧基喹诺酮莫西沙星的　ＭＰＣＩｎ］由此，常规剂量给药就可以抑制单突变细菌　的选择性生长。只有双酶突变的细菌才可能继续存　活［　。氟喹诺酮类药物是浓度依赖性，随着药物浓度　的增加，细菌菌落的检出率迅速下降，但随后紧接着一　个小的峰值，这反映了耐药性突变株的生长。但随着　药物浓度的继续增加菌落的检出率又急剧下降，这时，　突变株细菌的生长也被抑制。如图１所示。　２　碍　弓｜　ｇ　楗　翘　：Ｉ噩　器　药物浓度（１ｏｇｌ　ｏ】　横坐标表示琼脂中药物浓度，纵坐标表示细菌菌落的检出率。　ＭＩＣ和ＭＰＣ用虚线标出。它们之间就是突变选择浓度。在ＭＩＣ后细　菌菌落的检出率急剧下降，这是由于９９％的敏感细菌的生长被抑制，随　后出现了一个小的峰值，这是由于突变耐药菌株的生长没有被抑制。　随着药物浓度的继续增加，突变株细菌的生长也被抑制。　图１氟喹诺酮抗菌药物对突变耐药株细菌的选择示意图Ｌ９　Ｊ　新的氟喹诺酮类药物是否可以抑制那些对早期氟　喹诺酮药物耐药的细菌尚不清楚。早期的氟喹诺酮类　药物，如环丙沙星和左氧氟沙星攻击肺炎链球菌的靶　位是拓扑异构酶Ⅳ，而ＣＲ一甲氧基喹诺酮，例如莫西　沙星和加替沙星，其主要作用靶位是促旋酶。因此，对　环丙沙星和左氧氟沙星耐药的细菌（拓扑异构酶Ⅳ突　变）对莫西沙星　口替沙星敏感。但长期大剂量应用莫　西沙星和加替沙星抑制肺炎链球菌的生长可以大大缩　短莫西沙星和加替沙星的“使用寿命”。　尽管ＣＲ一甲氧基氟喹诺酮类药物并不能长期解　决细菌突变耐药株的选择性生长【１２　Ｊ，但ＭＰＣ一药动　学原则有助于更深入了解细菌耐药的防治，以及为药　物开发者提供新的思路，同时也赢得时间来发展更好　的氟喹诺酮类药物【１３Ｊ。　·４３·　参考文献　［１］Ｚｈａｏ　Ｘ，Ｄｒｌｉｃａ　Ｋ．Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓ—　ｔａｎｔｍｕｔａｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｕｔａｎｔ　ｓｅｌｃｅｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ［Ｊ］．Ｊ　ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２００２，１８５：５６１　［２］Ｓｃｈｍｉｔｚ　ＦＪ，Ｆｌｕｉｔ　Ａ，Ｂｒｉｓｓｅ　Ｓ，ｅｔ　ｏ２．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ａｇａｉｎｓｔ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｓｔａｏｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ｉｏｓ·　ｌａｔｓｅ［Ｊ］．ＦＥＭＳＩｍｍｕｎｏｌ　ＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，１９９９，２６：２８１　［３］Ｄｒｌｉｃａ　Ｋ，Ｓｃｈｒｎｉｔｚ　ＦＪ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｏｐｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａｎ　ｅｒａ　ｏｆ　ｄｅ·　ｃｒｅａｓｉｇｎ　ｎａｔｉｍｉｃｒｏｂｉｌａ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｒｎｏｔｈｅｒ，２００２，　１４（Ｓｕｐｐｌ　２）：５　［４］Ｚｈａｏ　Ｘ，Ｄｒｌｉｃａ　Ｋ．Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｇｎ　ｔｈｅ　ｓｅｌｃｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎａｔｉｂｉｏｔｉｃ—ｒｅ—　ｓｉｓｔａｎｔ　ｍｕｔａｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ：Ａ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ｆｌｕｏ—　ｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　ＩｎｆｅｃｔＤ蛞，２００１，３３（Ｓｕｐｐｌ　３）：　Ｓ１４７　［５］Ａｌｌｎｅ　ＧＰ，Ｋａａｔｚ　Ｗ，Ｒｙｂａｋ　ＭＪ．Ａｃｔｉｖｉｔｉｓｅ　ｏｆ　ｍｕｔａｎｔ　ｐｒｅｖｅｎ—　ｔｉｏｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｍｏｘｉｆｌｏｘａｄｎ　ａｎｄ　ｌｅｖｏｆｌｏｘａｄｎ　ａ—　ｇａｉｎｓｔ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｒｎｏｎｉａｅ　ｉｎ　ａｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ—　ｎａｍｉｃ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　ａｇｅｎＵ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，４７　（８）：２６０６　［６］Ｚｈａｏ　Ｘ，Ｘｕ　Ｃ，Ｄｏｍａｇａｌａ　Ｊ，ｅｔ　ａ／．ＤＮＡ　ｔｏｐｏｉｏｓｍｅｒａｓｅ　ｔａ＿￣ｅｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ：ａ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｆｏｒ　ａｖｏｉｄｉｎｇ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｒｅｓｉｓ—　ｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃ／ＵＳＡ，１９９７，９４：１３９９１　［７］Ｄｏｎｇ　Ｙ，Ｘｕ　Ｃ，Ｚｈａｏ　Ｘ，ｅｔ　ａ／．Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ａｃｔｉｏｎ　ａｇａｉｓｎｔ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ：ｅｆｆｃｅｔｓ　０ｆ　ｃａ　ｓｕｂｓｔｉｍｅｎｔｓ　ｏｎ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ，　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．［Ｊ］Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，　１９９８，４２：２９７８　［８］Ｓｉｎｄｅｌｒａ　Ｇ，ｚｈａｏ　Ｘ，Ｌｉｅｗ　Ａ，ｅｔ　ｏ２．Ｍｕｔａｎｔ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｃｏｎｃｅｎ．　ｔｒａｔｉｏｎ（ＭＰＣ）ａｓ　ａ　ｍｅａｓｕｒｅ　ｏｆ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｐｏｔｎｅｃｙ　ａ—　ｇａｉｓｎｔ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，　２０００，４４（１２）：３３３７　［９］Ｄｏｎｇ　Ｙ，Ｚｈａｏ　Ｘ，Ｄｏｍａｇａｌａ　Ｊ，ｅｔ　ｏ１．Ｅｆｆｃｅｔ　ｏｆ　ｆｌｕｏｍ—　ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｓｅｌｃｅｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｙｃｏ＆ｚｃｔｅｒｉｕｍ￣２ｅＯｉＳ　ＢＣＧ　ａｎｄ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｍｓ　ＣＡｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３：１７５６　［１Ｏ］ＤｏｎｇＹ，ＺｈａｏＸ，ＫｒｅｉｓｗｅｒｔｈＢ，ｅｔａ１．Ｍｕｔｎａｔ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｃｏｎ—　ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｍｅａｓｕｒｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｃｙ：ｓｔｕｄｉｅｓ　ｗｉｔｈ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏｌａｔｓｅ　ｏｆ　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉ—　ｃｒｏｂＡｇｅｎｔ，Ｃｈｅｍｏｏｔｈｅｒ，２０００，４４：２５８１　［１１］Ｂｌｏｎｄｅａｕ　Ｊ，ＺｈａｏＸ，ＨａｎｓｅｎＧ，ｅｔａ／．Ｍｕｔａｎｔ　ｐｒｅｖｅｎｕｏｎｃｏｎ—　ｃｎｅｔｒａｔｉｏｎ（　）ｆｏｒ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓｗｉｔｈ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏｌａｔｓｅ　ｏｆ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　ＣＡｅｍｏｔｈ一　２ｏ０１，４５（２）：４３３　［１２］Ｃｈｅｎ　ＤＫ，Ｍｃｇｅｅｒ　Ａ，ＤｅＡｚａｖｅｄｏ　ｊｃ，ｅｔ　ａ／．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｓｕｓｃｅｐ—　ｔｉｂｉｌｌｔｙ　ｏｆ　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　ｔｏ　ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｉｎ　Ｃａｎａｓａ．［Ｊ］．ＮＥ　ＪＭｅｄ，１９９９，３４１：２３３　［１３］Ｄｒｌｉｃａ　Ｋ．Ｔｈｅ　ｍｕｔｎａｔ　ｓｅｌｃｅｔｉｏｎ　ｉｗｎｄｏｗ　ｎａｄ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｌａ　ｒｅ—　ｓｉｓｔａｎｃｅＥＪ］．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００３，５２（１）：１１