瑞舒伐他汀钙重要中间体嘧啶甲基醇的合成工艺改进

２５６　中国抗生素杂志２０１　５年４月第４０卷第４期　文章编号：１００１－８６８９（２０１５）０４－０２５６—０４　瑞舒伐他汀钙重要中间体嘧啶甲基醇的合成工艺改进　赵圣轩林世博戴川陈宇瑛　（成都大学四Ｊ１ｌ抗菌素工业研究所，成都６１００５２）　摘要：目的　改进瑞舒伐他汀钙重要中间体的合成工艺。方法　以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素为原料，经环合、　氧化、亲核取代、水解还原得到瑞舒伐他汀钙重要中间体嘧啶甲基醇５。结果　工艺改进后，嘧啶甲基醇衍生物５的总收率由　５５．３％提高￣ｔＪ７７．１％。结论　新工艺对中间体１的反应溶剂和中间体３的结晶溶剂进行优化；采用氢氧化钠的乙醇－水溶液将中间　体３水解得中间体４，再还原为嘧啶甲基醇５，使制备中间体５的操作简单，成本更低，适合工业化生产。　关键词：瑞舒伐他汀钙；水解；还原　中图分类号：Ｒ９　文献标志码：Ａ　Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｍｅｔｈｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ：Ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　０ｆ　ｒ０ｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ　Ｚｈａｏ　Ｓｈｅｎｇ－ｘｕａｎ，Ｌｉｎ　Ｓｈｉ—ｂｏ，Ｄａｉ　Ｃｈｕａｎ　ａｎｄ　Ｃｈｅｎ　ｙｕ—ｙｉｎｇ　（Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　６　１　００５２）　一　Ａｂｓｔｒａｔ　０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｏｆ　ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　４．ｆｉｕ０ｒｏｂｅｎｚａｉｄｅｈＶｄｅ，ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｉａｃｅｔａｔｅ　ａｎｄ　ｕｒｅａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｐｒｏｔｏｎｉｃ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｃｕｐｒｏｕｓ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｓ　ｃａｔａｌｙｚｅｒ，ｔｈｅｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｍｅｔｈｙｉａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｎｅｃｉｅｏｐｈｉｉｉｃ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｍｅｔｈｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　５　ｏｆ　ｒｏｓｕｖａｔｍｉｎ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｆｔｅｒ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ．ｔｈｅ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆｔｈｅ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｍｅｔｈｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　５　ｗａｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｆｒｏｍ　５５－３％ｔｏ　７７．１％．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ＳＣＩｌｖｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　１　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｏｆ　３．Ｉｔ　ｗａｓ　ｈｙｄｒｏｌｙｒｓｉｓｅｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　３　ｂｙ　ｓｏｄｉｕｍ　ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ　ｎ　ｉｅｔｈａｎｏｌ　ｗａｔｅｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｔｅｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　４　ｔｏ　ｐｒｅｐａｒｅ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｍｅｔｈｙｌ　ａｌｃｏｈｏｌ　５．Ｓｕｃｈｍｅｔｈｏｄｉｓ　ｓｉｍｐｌｅ　ａｎｄ１ｏｗｅｒｃｏｓｔ．Ｉｔｉｓ　ｍｏｒｅ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒｉｎｄｕｓｔｉａｌｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ；Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ；Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　瑞舒伐他汀钙（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ），分子式，　（Ｃ，．Ｈ．，ＦＮ　Ｏ　Ｓ），・Ｃａ，分子量，１００１．１５，化学名：　双一［Ｅ一７．［４一（４一氟基苯基）一６一异丙基．２．［甲基（甲磺酰基）　氨基］一嘧啶一５．基］．（３Ｒ，５　一３，５．二羟基庚一６一烯酸］钙盐　（２：１），其商品名为ＣＲＥＳＴＯＲ。化学结构式如图１。　Ｆ　该药物最早由日本盐野义公司研发成功，后来盐野　义公司将技术转让给英国的Ｚｅｎｅｃａ公司…（现为阿斯　利康Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ），于２００３年８月获得美国ＦＤＡ￣Ｌ准上　图１瑞舒伐他汀钙的结构式　Ｆｉｇ．１　Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ　收稿日期：２０１４．０６．０５　作者简介：赵圣轩，男，生于１９８９年，在读硕士研宄生，主要从事药物合成研宄，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｓｈｅｎｇｘｕａｎ２Ｏ１２（４ｌ６３．ｃｏｒｎ　通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：７７０２０４３４４＠ｑｑ．ｃｏｒｎ　瑞舒伐他汀钙重要中间体嘧啶甲基醇的合成工艺改进赵圣轩等　市，２００６年该药物在我国上市，２００９年全球销售额　嘧啶醇中间体５是合成瑞舒伐他汀钙的重要中　超过６９亿美元。临床研究显示，瑞舒伐他汀钙对各类　间体，文献［４—５］报道的合成路线（图２）是以对氟苯甲　血脂异常患者的ＬＤＬ—Ｃ降低效果均显著优于同类其他　醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素为原料，经环合、氧化脱　药物，对ＨＤＬ—Ｃ、ＴＧ及其他脂质也具有作用，能有　氢、亲核取代，再经过二异丁基氢化铝于一７８￣Ｃ下还原　效升高ＨＤＬ—Ｃ和降低ＴＧ，可显著提高患者的降脂达　得到嘧啶甲基醇中间体５。该路线相对于原始路线ｔ６１（￣０　标率，其耐受性良好。综合现有临床证据，瑞舒伐他　图３）操作简单，步骤缩短，收率提高，但还是存在以　汀钙将为血脂异常的治疗增加一个有价值的新选择，　下问题：第一步环合大量使用甲醇，毒性较大；中间　在降血脂市场上被誉为“超级他汀”［２－３］。　体３采用异丙醇重结晶，成本较高；中间体５的合成还　Ｆ　ｏ　ｏ　ｏ　＞／儿＼　ｏＭ。　＋　儿　Ｈ２８０４，ＣＵＣＩ　Ｈ２Ｎ／＼ＮＨ２　Ｃｎ３ＯＨ　Ｆ　Ｆ　ｌｆ　ＨＮＯ１　图２专Ｎｕｓ　８２２２４１２，ｆ１］ＣＮ１０１３７６６４７合成５路线　Ｆｉｇ．２　Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ５　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｅｎｔ　ＵＳ　８２２２４１２　ａｎｄ　ＣＮ１０１３７６６４７　ｏ　ＮＨ　Ｏ　Ｏ　、　Ｈ．Ｎ儿ｓ／　。＞／儿＼　ＯＭｅ　Ｆ　Ｆ　＼　２ａ　３ａ　Ｆ　ＣＨ１ＮＨ，　ＣＨ３ＳＯ２ＣＩ　图３原始合成５路线ＵＳ５２６０４４０　Ｆｉｇ．３　Ｔｈｅ　ｏｒｉｇｉｎａｌ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　５　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｅｍ　ＵＳ５２６０４４０　２５８　中国抗生素杂志２０１５年４月第４０卷第４期　表１　不同加料方式对反应的影响　Ｔａｂ．１　Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｎｎｅｒ　ｏｆ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ａｄｄｉｔｏｎ　ｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　是使用二异丁基氢化铝作还原剂在一７８℃低温条件下　的反应，成本高，操作困难，不适合工业化生产。文　献［７１于艮道中间体３经水解脱酯，再还原得到中间体５，　该方法采用氢氧化锂的脱酯水解反应不完全。　本文采用合成新路线（即图４）制备嘧啶甲基醇中　间体５，对其中的工艺条件进行了优化，在酯还原一　１－３实验方法　步，采用ＮａＯＨ的乙醇．水溶液对中间体３水解比文献　１．３．１　４一（４一氟苯基）一６一异丙基一５一甲氧羰基．２（１Ｈ）．３，４一　［７］中采用的Ｌｉ０Ｈ更彻底，使脱酯水解收率由８９．６％　提高到９５．８％：所得的酸４经ＫＢＨ　／Ａ１Ｃ１，体系还原，　二氢嘧啶酮（１）的制备（Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ￣Ｉ　）　在１　０　０　０　ｍ　Ｌ三口烧瓶中加入无水乙醇、　得到中间体５，收率由９３．８％提高￣１ｊ９７．９％；与文献［５］　相比，中间体１的合成反应溶剂用乙醇替换甲醇，收　对氟苯甲醛４　９．６　ｇ（０．４　ｍｏ　ｌ１、异丁酰乙酸甲酯　５７．６ｇ（０．４ｍｏ１）、尿素４２ｇ（０．７ｍｏ１）、氯化亚铜　４００ｍｇ（４ｍｍｏ１）￣Ｈ１ｍｏｌ／Ｌ硫酸４ｍＬ，加热至７８℃　率从８５％提高￣１１９４％；中间体３的重结晶条件采用９５％　乙醇替代文献使用的异丙醇，使成本更低；在中问体　２脱氢芳构化成中间体３时，比较了加料方式不同对反　应的影响（见表１），结果表明：反相加料（即底物加入　到中１，芳构化收率更高。工艺改进后，使合成　回流反应９ｈ，ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：ｌ１跟踪检测反应结　束，冰水浴下０℃继续搅拌２ｈ，过滤，用冷乙醇　淋洗３次，６５℃干燥得１１０ｇ白色固体，收率９４％，　ｍｐ：２２４￣２２５℃（文献［４］ｍｐ：２２３￣２２５℃，收率８５％），　中间体嘧啶甲基醇５的总收率由５５．２％提高￣ｉ］７７．１％。　１实验　１．１实验材料　Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣ１　，４００ＭＨｚ）６：１．１　７－１．２　ｌ（ｄ，６Ｈ，ＣＨ　×２），　３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ　），４．１４－４．１　８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ　ＣＨ　），　５．３８（ｄ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），５．５７（ｄ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），６．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），　７．００－７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２４－７．２８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。　Ｈ主要试剂：对氟苯甲醛，异丁酰乙酸甲酯，尿　素，，对甲苯磺酰氯，氢氧化钠，硼氢化钾，　三氯化铝，乙醇。　１．３．２［４一（４一氟苯基）一２一羟基一６一异丙基一嘧啶一５．基］．甲　酸甲酯（２）的制备　正向加料方式合成中间体２：控制温度０℃，在　１０００ｍＬ三口烧瓶中，加入６１．２ｇ（０．２０９ｍｏｌ１中间体　１．２仪器设备　Ｈ—ＮＭＲ测定采用Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００核磁共振　仪（ＴＭＳ作内标，ＣＤＣＩ．作溶剂）：熔点用ＷＲＳ一１数字　熔点仪ｆ温度计未经校正）。　Ｏ　Ｏ　Ｏ　１，机械搅拌下缓慢滴￣Ｈ６５％浓１０８ｇ（１．１１ｍｏ１），　控制温度２０℃搅拌反应２ｈ，ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝ｌ：１）跟踪　ＣＯＯＭｅ　＞　／ｕ＼　Ｆ　！：　ＣｕＣＩ／ＥｔＯＨ　Ｆ　１　ＮａＯＨ／Ｅｔ０Ｈ　２　ＨＣＩ　Ｆ　ＫＢＨ４　５　图４新路线合成５　Ｆｉｇ．４　Ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　５　瑞舒伐他汀钙重要中间体嘧啶甲基醇的合成工艺改进赵圣轩等　２５９　检测，２０℃下，向反应液中滴加入３００ｍＬ水，搅拌　１０ｍｉｎ，控制温度２５℃，滴ＪＪＩ１５ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液至　中性，析出大量淡黄色固体，搅拌３０ｍｉｎ，抽滤，　水洗，６５℃干燥得５６ｇ淡黄色固体，收率９１．５％，　ｍｐ：１９０～１９１．３。Ｃ（文献【４】ｍｐ：１９３℃，收率９０％）。　０Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，４００ＭＨｚ）６：１．２９～１．４３（ｄ，６Ｈ，ＣＨ　×２），　３．２２～３．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ　ＣＨ　），３．６２（ｓ，３Ｈ，℃Ｈ　），　７．Ｉ２～７．１　７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１～７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），　１　３．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。　反相加料方式合成中间体２：控制温度　０℃，在ｌ　０　０　０　１１１　Ｌ三口烧瓶中，加入６　５％浓　１　０　８　ｇ（１．１１　１１１　ｏ　１），机械搅拌下缓慢加入　６　１．２ｇ（０．２０９ｍｏ１）中间体１；控制温度２０℃，搅拌　１　ｈ，ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１　１跟踪检测，２０℃下，向　反应液中滴加入３　００ｍＬ水，搅拌１　０ｍｉｎ，控制　温度２　５℃，滴加５ｍｏＩ／Ｌ氢氧化钠溶液至中性，　析出大量淡黄色固体，搅拌３　０１ＴＩｉｎ，抽滤，水　洗，６５℃干燥得５　８ｇ淡黄色固体，收率９５．１％，　ｍｐ：１９Ｏ～１９１．３℃（文献［４］ｍｐ：１９３℃，收率９０％）。　Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣ１　４００ＭＨｚ）６：１．２９Ｍ．４３（ｄ，６Ｈ，ＣＨ　×２），　３．２２～３．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ　ＣＨ　），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ　），　７．１２～７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６１～７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），　１３．００（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。　１－３．３　［４．（４．氟苯基）．６一异丙基．２．（Ｎ一甲基一Ｎ一甲基磺酰　基一胺基）一嘧啶一５．基１＿甲酸甲酯（３）的制备　１０００ｍＬ圆底烧瓶中加入２４．８ｇ（０．０８５４ｍｏ１）中　间体２，碳酸钾粉末１　５．４ｇ（０．１１１ｍｏ１），乙酸正丁酯　１７０ｍＬ，对甲苯磺酰氯１７．９ｇ（０．０９３９ｍｏ１），升温至　４５℃，ＴＬＣ　ｆＰＥ：ＥＡ＝４：１）检测３０ｍｉｎ反应完全，加　入碳酸钾粉末１７．７ｇ（０．１２８ｍｏ１），Ｎ．甲基甲磺酰胺　１２．１ｇ（Ｏ．１１ｌｍｏ１）升温至１２５℃回流反应，ＴＬＣ（ＤＣＭ：　ｎ—ｈｅｘａｎｅ＝１：１　１跟踪监控反应，３ｈ反应完全，冷却　至室温，反应液倒入２００ｍＬ水中，搅拌１０ｍｉｎ，　分液，水层用乙酸正丁酯萃取３次，合并有机　层，用水洗２次，饱和食盐水洗２次，有机相无水　Ｎａ．ＳＯ　干燥，浓缩得白色固体粗品３２ｇ，用９５％乙　醇重结晶，６５℃干燥得３０ｇ白色固体，收率９２％，　ｍｐ：１２９～１３Ｏ℃（文献［９］ｍｐ：１２８～１３１℃，收率８６％）。　Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３４００ＭＨｚ）＆１．３０～１．３２（ｄ，６Ｈ，ＣＨ３×２），　．３．１　８～３．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ　ＣＨ　），３．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ　），　３．６　０（ｓ，３　Ｈ，Ｎ　Ｃ　Ｈ　），３．７　１（ｓ，３　Ｈ，Ｓ　Ｃ　Ｈ　），　７．１　２～７．１　７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６６～７．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。　１．３．４［４一（４一氟苯基）一６一异丙基一２．（Ｎ．甲基一Ｎ．甲基磺酰　基一胺基）．嘧啶一５一基］＿甲酸（４）的制备　１　ｏ０ｍＬ圆底烧瓶中，加入９　５％乙醇４０ｍＬ，　５ｇ（０．０１　３ｍｏ１）中间体３，搅拌升温至５５℃溶解，滴　加氢氧化钠溶液（１ｇ／３ｍＬ水）１　５ｍＬ，升温至８２℃回　流反应，ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１　跟踪检测反应，３０ｍｉｎ　反应完全，加入１０ｍＬ水，浓缩反应液中乙醇，残　留液倒入２５０ｍＬ烧杯，搅拌下滴加盐酸，调节ｐＨ　至３．４，搅拌５ｍｉｎ，加入乙酸乙酯萃取，合并有机　层，经氢氧化钠溶液洗２次，水洗２次，饱和食盐　水洗２次，有机相无水Ｎａ，ＳＯ　干燥，过滤，浓缩得　４．６ｇ白色固体，收率９５．８％，ｍｐ：２１１．５～２１２．５℃（文　献『７］ｍｐ：２１１．０～２１２．３５℃，收率８９．６％）。　Ｈ—ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ　，４００ＭＨｚ）６：１．３　３～１．３　５（ｄ，６Ｈ，ＣＨ　×２），　３．３１～３．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ　ＣＨ　），３．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ　），　３．６　１（ｓ，３　Ｈ，Ｓ　Ｃ　Ｈ　），７．１　２～７．１　７（ｍ，２　Ｈ，ＡｒＨ），　７．７３～７．７６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。　１．３．５　４一（４一氟苯基）一６一异丙基．２一［（Ｎ．甲基．Ｎ一甲磺酰）　氨基］嘧啶一５．甲醇（５）的制备　于５０ｍＬ圆底烧瓶中，加入无水ＴＨＦ　１０ｍＬ，２ｇ　中间体４（５．４ｍｍｏ１），硼氢化钾０．８７ｇ（１６．３ｍｍｏ１），冰　浴下搅拌５ｍｉｎ，加入无水三氯化铝０．７２ｇ（５．４ｍｍｏ１）　搅拌５　１ＴＩｉｎ，缓慢升温至７　４℃，回流反应４ｈ，　ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１１跟踪检测反应，反应完全，冷却　至室温，冰浴下滴加稀盐酸溶液淬灭反应，减压浓　缩除去ＴＨＦ，加入乙酸乙酯萃取（１０ｍＬ×３），合并　有机层，经０．１ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液洗２次，饱和食　盐水洗２次，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩　得１．８７ｇ白色固体，收率９７．９％，ｒａｐ：１３４　ｏＣ（文献［９］　ｍｐ：１３４℃，收率９３．８％）。　Ｈ．ＮＭＲ（ＣＤＣ１　，４００ＭＨＺ）　６：１．３１～１．３３（ｄ，６Ｈ，ＣＨ　×２），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ　ＣＨ　），　３．５０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ　），３．５３（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ　），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ，ＯＨ），　７．１２～７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＵ），７．６６～７．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。　２结果与讨论　（１）采用Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应，一锅法合成３，４．二氢嘧啶　酮中问体１，操作简单，条件温和，使用乙醇替代文　献中的甲醇做溶剂，收率由８５％高￣１１９４％，且更利于　环保。　（２）氧化脱氢制备中间体２，经正相或反相加　料方式的对比试验，发现将底物加入到中操作　简单，温度更容易控制，避免了局部剧烈放热，产　率更高。　（３）采用连续投料的方式合成中间体３，文献中采　ｆ下转第２９４页１　２９４．　中国抗生素杂志２０１５年４月第４０卷第４期　（上接第２５９页）　用异丙醇重结晶，成本较高，经反复试验，发现用　９５％乙醇重结晶效果更好，成本更低。　（４）专利［７］采用氢氧化锂水解得到中问体４，经　试验发现该条件水解不完全，收率仅６０％，本工艺　究［Ｊ］．中西医结合心脑血管病杂志，２０１３，１１（１０）：１１６１—１１６３．　瑞舒伐他汀钙的合成　．杭州：浙江大学，２００６：１－７．　［３］　梅光耀．　［４］　Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ　Ａ，Ｏｄａ　Ｍ，Ｋａｗａｃｈｉｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＵＳ，８２２２４１２［Ｐ］．２０１２—７—１７．　采用氢氧化钠／乙醇．水体系水解，产率更高，达到　９５．８％。　　［５］　黄仲斌，戴连华，韩勇，等．一种瑞舒伐他汀钙的合成工艺：ＣＮ．１０１３７６６４７［Ｐ］．２００９—３－４．　ｒａｉ　Ｋ，Ｉｓｈｉｂａ　Ｔ’Ｋｏｉｋｅ　Ｈ，ｅｌ　ａ１．Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：　［６］　Ｈｉ（５）采用ＫＢＨ　／Ａ１Ｃ１　还原体系制备中间体５操作简　单，条件温和，避免了使用二异丁基氢化铝和一７８℃　的低温反应条件，相对于专利『７１５的收率由９３。８％提　高到９７．９％，更适合工业化生产。　参考文献　Ｚｄｅｎｋｏ　Ｃ．Ｈｉｓｔｏｒｉｃ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＵＳ，５２６０４４０［Ｐ１．１９９３—１　１－９．　ｎ　Ｗ　Ｑ，Ｚｈｅｎｇ　Ｈ　Ｊ，Ｙａｎｇ　Ｐ．Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　【７］　Ｌｉｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ：ＵＳ，２０１３０１４３９０８［Ｐ］．　２０１３．６．６．　ａ　Ｓ　Ｒ，Ｒｅｇｕｒｉａ　Ｂ　Ｒ，Ｇｕｄａｐａｒｔｈｉａ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　［８］　Ｎａｒａｈａｒｉｏｆ　ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅｓ　ｖｉａ　Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ　ｍｕｌｔｉ—ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｓｕｐｅｒ－ｓｔａｔｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ，２０１０，３０（１４）：　８１６．８４５．　ｒｅａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈ　Ｌｅｔｔ，２０１２，５３（１３）：１５４３・１５４５．　［９］　邵飞，孙笑宾，魏启华．瑞舒伐他汀中间体的合成工艺改　［２］　胡钢英，江洪，耿晶．瑞舒伐他汀钙治疗高脂血症的临床研　进［Ｊ］＿精细化工，２００６，２３（２）：１９２—１９３．