(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104447620 A (43)申请公布日(43)申请公布日 2015.03.25
(21)申请号 201410715251.8(22)申请日 2014.11.28
(71)申请人瑞阳制药有限公司
地址256100 山东省淄博市沂源县城二郎山
路6号(72)发明人胡清文 蔡连辉 曹燕 于志波(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有
限公司 37212
代理人马俊荣(51)Int.Cl.
C07D 295/088(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法(57)摘要
本发明涉及一种1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法，步骤为：(1)将哌啶和1,3-二卤代丙烷置于水溶性的极性非质子性溶剂中，在碱性化合物作用下，缩合反应得到N-(3-卤丙基)哌啶；(2)N-(3-卤丙基)哌啶与3-(4-氯苯基)丙醇在溶剂中，碱性化合物作用下进行醚化，得到化合物1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶；(3)1-[3-[3-4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶与HCl反应得到产品。本发明工艺步骤简单，操作方便，原料易得，价格便宜，制备的产物收率高，纯度高，成本低，适合工业化生产。
C N 1 0 4 4 4 7 6 2 0 A CN 104447620 A
权 利 要 求 书
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1.一种1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将哌啶和1,3-二卤代丙烷置于水溶性的极性非质子性溶剂中，在碱性化合物作用下，缩合反应得到N-(3-卤丙基)哌啶；
(2)N-(3-卤丙基)哌啶与3-(4-氯苯基)丙醇在溶剂中，碱性化合物作用下进行醚化，得到化合物1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶；
(3)1-[3-[3-4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶与HCl反应得到1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的1,3-二卤代丙烷中的1位卤素为氟、氯、溴或碘，3位卤素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)采用一种金属碘化物作为反应促进剂来完成。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述金属碘化物为碘化钾或碘化钠。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中水溶性的极性非质子性溶剂为丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或者多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中哌啶与1,3-二卤代丙烷式的摩尔比为1:1-6。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为20-150℃，缩合反应时间为3h-30h；所述步骤(2)中反应温度为20-150℃，醚化反应时间为3h-30h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)所述溶剂为为低级醇、酮、醚、芳烃、乙腈，DMF，DMA，DMSO或六甲基磷酸三酰胺中的任一种或任意两种以上的混合。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，N-(3-卤丙基)哌啶式与3-(4-氯苯基)丙醇式的摩尔比为0.5-2:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)中的碱性化合物为无机碱性化合物、碱金属醇化物或有机碱性化合物。
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说 明 书
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1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备
方法
技术领域
本发明涉及一种1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐的制备
方法，属于药物合成技术领域。
[0001]
背景技术
1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐，式(I)，也称为替洛利生(tiprolisant)，是由Bioprojet‐Biotech公司开发的受体拮抗剂，其表现出对组胺H3受体较强的亲和力和选择性。目前正在进行用于治疗嗜睡症、帕金森症等多种疾病的日间过渡睡眠(EDS)症状的三期临床研究。其具有口服、强效、副作用小等特点，临床应用前景乐观。
[0002] [0003]
专利WO2007/006708采用1‐哌啶丙醇与3‐(4‐氯苯基)丙基甲磺酸酯制备替
洛利生，原料价格昂贵，且不易得，成本较高。专利CN101155793用3‐(1‐哌啶)丙醇钠与3‐(4‐氯苯基)丙基甲磺酸酯反应制备替洛利生，原料价格昂贵，且不易得，成本较高，用到了毒性大的催化剂15‐冠‐5，后处理用到了柱层析和200℃以上的分馏操作，不利于工业化生产。专利CN103435575以3‐(4‐氯苯基)丙酸为原料，经还原、酯化得到3‐(4‐氯苯基)丙基甲磺酸酯，以哌啶为原料，经N‐烷基化得到1‐哌啶丙醇，3‐(4‐氯苯基)丙基甲磺酸酯与1‐哌啶丙醇反应后成盐得到替洛利生，该方法步骤太长，操作复杂，成本高。现有技术中均通过3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯合成替洛利生，甲磺酸酯类化合物为基因毒性杂质或潜在的基因毒性杂质，药物中基因毒性杂质限度需要严格控制，提高了工艺控制难度。
[0004]
发明内容
[0005] 本发明提供了一种1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法，避免通过甲磺酸酯类化合物作为中间体合成替洛利生，本发明工艺步骤简单，操作方便，原料易得，价格便宜，制备的产物收率高，纯度高，成本低。
[0006] 本发明所述的1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0007] (1)将哌啶和1,3‐二卤代丙烷置于水溶性的极性非质子性溶剂中，在碱性化合物作用下，缩合反应得到N‐(3‐卤丙基)哌啶；
[0008] (2)N‐(3‐卤丙基)哌啶与3‐(4‐氯苯基)丙醇在溶剂中，碱性化合物作用下进
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说 明 书
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行醚化，得到化合物1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶；[0009] (3)1‐[3‐[3‐4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶与HCl反应得到1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐。[0010] 所述步骤(1)中的1,3‐二卤代丙烷中的1位卤素为氟、氯、溴或碘，3位卤素为氟、氯、溴或碘。
[0011] 所述步骤(1)采用一种金属碘化物作为反应促进剂来完成。[0012] 所述金属碘化物为碘化钾或碘化钠。
[0013] 所述步骤(1)中水溶性的极性非质子性溶剂为丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲酰胺、N，N‐二甲基甲酰胺或N，N‐二甲基乙酰胺中的任意一种或者多种。
[0014] 所述步骤(1)中哌啶与1,3‐二卤代丙烷式的摩尔比为1:1‐6。优选步骤(1)中哌啶与1,3‐二卤代丙烷式(II)的摩尔比为1:1‐1.5。[0015] 所述步骤(1)中反应温度为20‐150℃，缩合反应时间为3h‐30h；所述步骤(2)中反应温度为20‐150℃，醚化反应时间为3h‐30h。优选，步骤(1)中反应温度为20‐100℃，缩合反应3h‐30h；优选步骤(2)中反应温度为20‐100℃，醚化反应3h‐30h。[0016] 所述步骤(2)所述溶剂为为低级醇、酮、醚、芳烃、乙腈，DMF，DMA，DMSO或六甲基磷酸三酰胺中的任一种或任意两种以上的混合。[0017] 低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，酮为丙酮或甲乙酮，醚为二噁烷或二甘醇二甲醚，芳烃为甲苯或二甲苯。[0018] 所述步骤(2)中，N‐(3‐卤丙基)哌啶式与3‐(4‐氯苯基)丙醇式的摩尔比为0.5‐2:1。优选步骤(2)所述N‐(3‐卤丙基)哌啶式与3‐(4‐氯苯基)丙醇式的摩尔为0.7‐1.5：1。
[0019] 所述步骤(1)和(2)中的碱性化合物为无机碱性化合物、碱金属醇化物或有机碱性化合物。碱性化合物作为一种脱卤化氢试剂。[0020] 所述无机碱性化合物为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、金属钾或氨基钠，所述碱金属醇化物为甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾，有机碱性化合物为叔胺、吡啶、喹啉、三乙胺或三丙基胺。
[0021] 本发明的反应方程式如下：
[0022]
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说 明 书
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上述制备方法制得的1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐，1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐即为替洛利生。[0024] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0025] 本发明避免通过甲磺酸酯类化合物作为中间体合成替洛利生，本发明工艺步骤简单，操作方便，原料易得，价格便宜，简单易行，制备的产物收率高，纯度高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产商者，均为可以通过市购获得的产品。[0027] 实施例1
[0028] N‐(3‐溴丙基)哌啶的合成[0029] 将四氢呋喃(200ml)、哌啶(17.2g，0.2mol)、1,3‐二溴丙烷(60.6g，0.3mol)、碳酸钠(11.1g，0.105mol)依次加入反应瓶，67℃回流反应12小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用2N盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤2次，水相用2N NaOH溶液调pH到10，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物39.1g，收率94.9％。
[0030] 1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐[0031] 将3‐(4‐氯苯基)丙醇(17.1g，0.1mol)加入到DMF(170ml)中，0℃下缓慢加入60％的NaH(3g，0.1mol)，搅拌30分钟，然后加入N‐(3‐溴丙基)哌啶(22.6g，0.11mol)在DMF(30mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在20℃反应8小时。然后用400ml的水进行稀释，用乙酸乙酯400ml萃取两次，合并有机相，用2N氢氧化钠和盐水洗涤两次， 用硫酸镁干燥，过滤，室温下通入HCl气体，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到得淡黄色固体产品30.7g，收率92.5％。[0032] 产品的HPLC：99.7％。mp：117～120℃。1H‐NMR(400MHz，D2O)δ：1.20～1.31(1H,br),1.42～1.57(2H,br),1.58～1.80(7H,br),2.44(2H,t),2.65(2H,t),2.86(2H,t),3.22～3.36(6H,br),7.02(2H,d),7.12(2H,d)。MS m/z：296[M‐HCl]。IR(KBr)：2936cm‐1，2868cm‐1，27cm‐1，2551cm‐1，1492cm‐1，1455cm‐1，1112cm‐1，1101cm‐1，802cm‐1。[0033] 实施例2
[0034] N‐(3‐溴丙基)哌啶的合成[0035] 将DMF(200ml)、哌啶(17.2g，0.2mol)、1,3‐二溴丙烷(60.6g，0.3mol)、碳酸钾(14.5g，0.105mol)碘化钠(4.5g，0.03mol)依次加入反应瓶，150℃反应4小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用2N盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤2次，水相用2N NaOH溶液调pH到10，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物37.2g，收率90.4％。
[0036] 1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐[0037] 将3‐(4‐氯苯基)丙醇(17.1g，0.1mol)加入到DMA(170ml)中，0℃下缓慢加入60％的NaOH(3g，0.1mol)，搅拌30分钟，然后加入N‐(3‐溴丙基)哌啶(22.6g，0.11mol)
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说 明 书
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在DMA(30mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后升温至150℃反应4小时。将混合物冷却至室温，然后用400ml的水进行稀释，用乙酸乙酯400ml萃取两次，合并有机相，用2N氢氧化钠和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，室温下通入HCl气体，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到得淡黄色固体29.6g，收率.2％，HPLC：99.5％。[0038] 实施例3
N‐(3‐溴丙基)哌啶的合成
[0040] 将丙酮(200ml)、哌啶(17.2g，0.2mol)、1,3‐二溴丙烷(60.6g，0.3mol)、碳酸钾(14.5g，0.105mol)碘化钾(5g，0.03mol)依次加入反应瓶，56℃回流反应10小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用2N盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤2次，水相用2N NaOH溶液调pH到10，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物37.9g，收率92.1％。
[0041] 1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐[0042] 将3‐(4‐氯苯基)丙醇(17.1g，0.1mol)加入到四氢呋喃(170ml)中，0℃下缓慢加入60％的NaH(3g，0.1mol)，搅拌30分钟，然后加入N‐(3‐溴丙基)哌啶(22.6g，0.11mol)在 DMA(30mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在25℃反应10小时。然后用400ml的水进行稀释，用乙酸乙酯400ml萃取两次，合并有机相，用2N氢氧化钠和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，室温下通入HCl气体，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到得淡黄色固体30.0g，收率90.4％，HPLC：99.6％。[0043] 实施例4
[0044] N‐(3‐氯丙基)哌啶的合成[0045] 将丙酮(200ml)、哌啶(17.2g，0.2mol)、1,3‐溴氯丙烷(47.2g，0.3mol)、碳酸钠(11.1g，0.105mol)依次加入反应瓶，20℃反应30小时。过滤，滤液浓缩，残留物用2N盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤2次，水相用2N NaOH溶液调pH到10，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物28.6g，收率88.3％。[0046] 1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐[0047] 将3‐(4‐氯苯基)丙醇(17.1g，0.1mol)加入到DMF(170ml)中，0℃下缓慢加入60％的NaH(3g，0.1mol)，搅拌30分钟，然后加入N‐(3‐溴丙基)哌啶(22.6g，0.11mol)在DMA(30mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在20℃下反应8小时。然后用400ml的水进行稀释，用乙酸乙酯400ml萃取两次，合并有机相，用2N氢氧化钠和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，室温下通入HCl气体，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到得淡黄色固体30.4g，收率91.7％，HPLC：99.6％。
[0039]
实施例5
[0049] N‐(3‐氯丙基)哌啶的合成[0050] 将DMF(200ml)、哌啶(17.2g，0.2mol)、1,3‐溴氯丙烷(47.2g，0.3mol)、碳酸钠(11.1g，0.105mol)、碘化钠1g依次加入反应瓶，150℃回流反应3小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用2N盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤2次，水相用2N NaOH溶液调pH到10，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物28.8g，收率.1％。
[0051] 1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐
[0048]
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说 明 书
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将3‐(4‐氯苯基)丙醇(17.1g，0.1mol)加入到DMA(170ml)中，0℃下缓慢加入60％的NaH(3g，0.1mol)，搅拌30分钟，然后加入N‐(3‐溴丙基)哌啶(22.6g，0.11mol)在DMA(30mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在20℃反应8小时。然后用400ml的水进行稀释，用乙酸乙酯400ml萃取两次，合并有机相，用2N氢氧化钠和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，室温下通入HCl气体，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到得淡黄色固 体29.7g，收率.6％，HPLC：99.7％。[0053] 实施例6
[0054] N‐(3‐氯丙基)哌啶的合成[0055] 将四氢呋喃(200ml)、哌啶(17.2g，0.2mol)、1,3‐溴氯丙烷(47.2g，0.3mol)、碳酸钠(11.1g，0.105mol)依次加入反应瓶，66℃回流反应15小时。降温至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用2N盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤2次，水相用2N NaOH溶液调pH到10，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物30.2g，收率93.4％。
[0056] 1‐[3‐[3‐(4‐氯苯基)丙氧基]丙基]‐哌啶盐酸盐[0057] 将3‐(4‐氯苯基)丙醇(17.1g，0.1mol)加入到DMF(150ml)中，依次加入N‐(3‐氯丙基)哌啶(17.8g，0.11mol)，碳酸钾(6.9g，0.05mol)，碘化钾1g，加热至95℃，搅拌反应12小时。将混合物冷却至室温，然后用300ml的水进行稀释，用乙酸乙酯400ml萃取两次，合并有机相，用2N氢氧化钠和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，室温下通入HCl气体，搅拌析出固体，过滤，干燥，得到得淡黄色固体29.8g，收率.7％，HPLC：99.6％。
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